Doubletest

Resumé

• Måling af biomarkøerne PAPP-A og beta hCCG (tit kaldet frit-beta-hCG) udgør sammen med måling af fostret nakkefold først trimester screeningen for Downs syndrom og trisomi 13 og 18.
• Måling af PAPP-A og bhCG kaldes double-testen 

Definition

• Doubletest i første trimester er en test til at beregne risikoen for at føde et barn med Downs syndrom (trisomi 21), Edwards syndrom (trisomi 18) eller Pataus syndrom (trisomi 13) 
• Uden prænatal screening ville der i Danmark blive født mellem 100 og 120 børn med trisomi 21, 18 eller 13, - hvert år
• Testen udføres på en serumprøve fra den gravide^1,2
• Blodprøven til doubletesten tages fra 8 uger + 0 dage til 13 uger + 6 dage
  • Meget tyder på, at tidlig blodprøvetagning før uge 10 giver mere specifikke resultater end sent udtagne blodprøver
• I testen indgår to biokemiske markører:
  • Pregnancy Associated Plasma Protein A (PAPP-A)
    • Højmolekylært glycoprotein og medlem af metalloproteinase superfamilien
    • Dannes i syncytiotrophoblasten og koncentrationen i blodet fordobles ca. hver 6. dag
    • PAPP-A spalter IGF-1 og 2 bindingsprotein  (IGF-BP) 1,4 og 5 og dermed øges aktiviteten af IGF-1 og 2. IGF vækstfaktorerne er nødvendigt for fosterets udvikling. Meget lave (<0,3 MoM) niveauer af PAPP-A i blodet er derfor associeret med (og en markør for) intrauterin væksthæmning, hvilke sammenholdt med evt. fund i forbindelse ultralydsscanningen afgør, om ekstraundersøgelser er nødvendige. 
  • Choriongonadotropin beta-kæde (frit β-hCG)
    • Human choriogonadotropin (hCG) består af en α- og β-kæde, kodet fra hvert sit gen. I første halvdelen af graviditeten udgør frit β-hCG dvs. frie β-kæder ca. 1 % af total hCG
    • Dannes i syncytiotrophoblasten og koncentrationen i blodet fordobles ca. hver 2. dag
    • Ved flerfoldssvangerskaber ses typisk højere værdier
    • Funktionen af hCG i første trimester er at bevare og stimulere corpus luteum. hCG når sit maksimum i 11.–14. uge, hvor placenta overtager produktionen af hCG
• Ofte kombineres doubletesten med en nakkefoldsskanning:
  • Nakkefoldsskanning udføres i 11 uge + 3 dage – 13 uge + 6 dage
  • En undersøgelse hvor tykkelsen af den væskeansamling, som alle foster har under huden i nakkeregionen, måles vha. en ultralydsskanning
  • Ved scanningen måles også længden fra fosterets hoved til hale (crown-rump-length). Ud fra dette mål beregnes terminen
    • En sikker terminsbestemmelse er afgørende for vurdering af testresultaterne
• Den maternelle koncentration af de anvendte serummarkører ændrer sig fra dag til dag i graviditeten. Ved håndtering af disse markører anvendes derfor begrebet Multiple of Median (MoM), hvor den aktuelle koncentration divideres med en fastlagt medianværdi for den pågældende analyse og gestationsalder. MoM værdien er således uafhængig af gestationsalderen
• Resultatet af de to biokemiske test justeres for den aldersbetingede risiko til en samlet risikoscore for doubletesten. Hvis doubletesten udføres sammen med en nakkefoldsmåling, kombineres resultaterne til en for kvinden samlet risikoscore. På baggrund af dette tages der stilling til, om der er indikation for at tilbyde den gravide en invasiv undersøgelse i form af en chorion villus biopsi (moderkageprøve)
  • Ofte afgiver de biokemiske afdelinger risikovurderingen på doubletesten og sender disse data til den obstetriske afdeling, som efterfølgende laver den kombinerede risikoberegning
  • Dette kan foregå på andre måder – det er derfor vigtigt at sende blodprøven til det for fødestedet rigtige laboratorium, for ikke at testresultatet skal gå tabt eller blive forsinket
• Kromosomsygdom kan konfirmeres sikkert ved en chorion villus biopsi i 10. - 11. graviditetsuge
  • Invasive undersøgelser er forbundet med en meget lille risiko for spontan abort (< 1:100)
  • Abortrisikoen ved en invasiv undersøgelse skal holdes op mod risikoen for, at fosteret har en alvorlig kromosomanomali
  • Der er nu også mulighed for at bedømme risikoen for trisomi 21 ved undersøgelse af frit DNA i serum 
• Doubletesten giver ingen information om risikoen for, at fosteret har andre kromosomanomalier eller genetiske sygdomme end de ovennævnte og heller ingen information om risikoen for svære, ikke-huddækkende misdannelser

Synonymer

• Dobbelt-test; Foster-Trisomi-relateret syndrom, risiko; prænatal screening; fosterdiagnostik

Indikationer

• Tilbud til alle gravide i 1. trimester uanset alder at få fastlagt sandsynligheden for, at fosteret har Downs syndrom (trisomi 21 - mongolisme) samt Edwards eller Pataus syndrom (trisomi 18 eller 13)

Fortolkninger

Fastlæggelse af risikogrænsen

• Ifølge Sundhedsstyrelsens retningslinjer fastsættes risikogrænsen i Danmark for Downs syndrom til 1:250/1:300.
• Beslutningen indebærer, at detektionsraten vil ligge på omkring 90%, og at falsk positiv rate ikke må overstige 5 %
  • Falsk positiv rate angiver den andel af de gravide, der får tilbudt en invasiv test på baggrund af en høj risikoscore, men hvor den konfirmatoriske test – kromosomundersøgelsen efterfølgende viser sig at være normal
  • Hvis risikogrænsen blev hævet til 1:400, ville man øge detektionsraten, men på bekostning af en højere falsk positiv rate
• På baggrund af den fastlagte risikogrænse opdeles risikovurderingen i lav eller høj risiko
• Lav risiko for Downs syndrom
  • Risikoen for Downs syndrom er mindre end 1:250/1:300
  • Gennemsnittet i risikogruppen lav er ca. 1:2000
• Høj risiko for Downs syndrom
  • Risikoen for Downs syndrom er større end 1:250/1:300
• Lav risiko for Edwards eller Pataus syndrom
  • Risikoen for Edwards eller Pataus syndrom er mindre end 1:150
• Høj risiko for Edwards eller Pataus syndrom
  • Risikoen for Edwards eller Pataus syndrom er større end 1:150

Risiko for Downs syndrom ifølge Sundhedsstyrelsens tal

FPR % = falsk positiv rate, DR = detektionsrate; OAPR: sandsynligheden for at føde et barn Downs syndrom, når risikoen var høj. OANR: Sandsynligheden for at føde er barn med Downs syndrom, når risikoen var lav

Doubletest alene

• 95 % af de gravide kvinder, der bliver undersøgt, vil have en lav risikoscore (< 1:250/1:300). Deres risiko for at få et barn med kromosomsygdom er meget lille < 0,06 % dvs. væsentlig lavere end risikoen for spontan abort ved yderlig invasiv undersøgelse
• Hvis der påvises høj risikoscore > 1:250, er der ifølge Sundhedsstyrelsens retningslinjer indikation for at tilbyde den gravide invasiv undersøgelse
• Påviser 72 % af fostrene med Downs syndrom
• Påviser 80 % af fostrene med trisomi 18 eller 13  

Doubletest + nakkefoldsscanning

• 97 % af de gravide kvinder, der bliver undersøgt, vil have en lav risikoscore. Deres risiko for at få et barn med kromosomsygdom er meget lille < 0,01 %
• Påviser ca. 90 % af fostrene med Downs syndrom
• Påviser ca. 80 % af fostrene med trisomi 18 eller 13

Fejlkilder (og kilder til normal variation)

• Forkert beregnet termin
• MoM værdierne påvirkes af vægt og etnicitet og kan derfor korrigeres for dette i den software, der bruges til risikoberegning
• Tvillinger eller trillinger
  • Et rask foster kan maskere de anormale maternelle serummarkører fra et afficeret foster. Der skal tages højde for tvillingegraviditet i beregningen³
• Insulinkrævende diabetes bør indgå i risikoberegningen
• Ved familiær disposition skal der lægges 1 % til aldersrisikoen

Prøvetagning

• Veneblodprøve
  • Serum – rør uden antikoagulans - rød prop med eller uden gel
• Blodprøven til doubletesten tages fra 8 uger + 0 dage til 13 uger + 6 dage
  • Meget tyder på, at tidlig blodprøvetagning før uge 10 giver lidt højere sensitivitet end prøver taget senere
• Resultatet foreligger i løbet af 2–3 hverdage

Referenceintervaller

• se fortolkning

Patientinformation

Animationer

• Fostervandsprøve (amniocentese)
• Ultralyd under graviditeten

NPU-koder og -navne

• DNK35905

Navne

• Langt navn
  • Foster—Trisomi-relateret syndrom; risiko(liste; proc.)
• Kort navn
  • Doubletest gruppe;Foster

Opfølgning på unormalt resultat

• Kromosomundersøgelse på celler fra en chorion villus biopsi (moderkageprøve) eller frit føtalt DNA i blodprøve (NIPT) kan bekræfte eller afkræfte mistanken om trisomi 21, 18 eller 13