Allergi for lægemidler

Basisoplysninger^1,2,3,4,5,6

Definition og klassifikation

• Overfølsomhed overfor lægemidler er reaktioner med klinisk mistanke om en allergisk genese

• Reaktioner med immunologisk mekanisme kaldes lægemiddelallergi

• Allergiske mekanismer er stadig klassificeret ud fra Gell and Coombs klassifikation med IgE medieret straksallergi (type 1) og T-celle medierede senreaktioner i huden (type 4) som de hyppigste

Forekomst

• Lægemiddelallergi er registreret hos mere end 10 % af danske patienter

• I flere studier har mere end 90 % med mistænkt lægemiddelallergi dog kunne frikendes

• Milde hudreaktioner udgør størstedelen af de lægemiddelallergiske reaktioner, men livstruende reaktioner som anafylaksi, anden organpåvirkning og meget svære hudsymptomer kan forekomme 

Ætiologi og patogenese

• Hyppigste årsager til lægemiddelallergi er antibiotika (primært penicilliner og cefalosporiner) og acetylsalicylsyre/NSAID

• Allergi overfor lokalbedøvemidler er uhyre sjælden, men ofte mistænkt af både patienter og sundhedspersonale

I klinisk praksis opdeles lægemiddelallergiske reaktioner i:

• Straksreaktioner

  • Hyppigst IgE medieret med aktivering af mastceller via præformerede specifikke IgE antistoffer

  • Hyppigst debut < 1 time efter eksponering

  • Symptomer fra hud- og slimhinder (kløe, urticaria, angioødem), luftveje (rhinitis, bronkospasme), mave-tarm system (kvalme, opkastning, abdominalsmerter, diarré), kredsløb (pulsstigning, blodtryksfald) og centralnervesystem (svimmelhed, besvimelse)

  • Sjældnere, men mest alvorligt: anafylaksi med livstruende symptomer fra et eller flere organsystemer, hyppigst luftveje og/eller kredsløb

• Senreaktioner

  • Mekanisme formodes oftest T-cellemedieret

  • Debut timer til dage efter eksponering

  • Symptomer oftest udelukkende fra huden, hyppigst makulopapuløst eksantem

  • Sjældnere mere alvorlige og potentielt livstruende manifestationer som Toksisk Epidermal Nekrolyse (TEN) eller Steven-Johnsons syndrom (SJS)

Udfordringer ved vurdering af patienten med mulig lægemiddelallergi

• Det er vigtigt at skelne allergi fra bivirkninger som skyldes farmakologisk effekt, overdosering, lægemiddelinteraktion, idiosynkratiske reaktioner, genetisk betinget ændret hurtig/langsom metabolisering af lægemidlet og andre ikke-immunologisk betingede reaktioner

• Når sikker diagnose mangler, kan mistanke om allergi mod et lægemiddel føre til, at vigtig behandling fravælges. Ofte vælges alternative lægemidler, som kan være dyrere, mindre effektive og have værre bivirkningsprofil

• Tidligere reaktion på et lægemiddel kan skabe usikkerhed omkring brugen af beslægtede lægemidler (kryds-CAVE) 

ICPC-2

ICD-10

Diagnose og udredning

• Diagnosen mistænkes ud fra relevant sygehistorie og kliniske fund

• Supplerende diagnostik er ofte nødvendig

Differentialdiagnoser

• Virale eksantemer

• Vasovagale reaktioner

• Hyperventilation

• Angstanfald

• Akut astmaanfald, børn

• Akut astmaanfald, voksne

• Kronisk nældefeber

Sygehistorie

• Sygehistorien er central for diagnosen og bør indeholde information om:

  • Patienten (Dispositioner: atopi og lægemiddelallergi i familien er ikke relevant for lægemiddelallergi)

  • Kendte allergier inklusiv tidligere lægemiddelreaktioner

  • Vigtige sygdomme (fx iskæmisk hjertesygdom, astma, aktuel infektion)

  • Fuld medicinliste inklusiv kosttilskud

  • Senere tålt eksponering for samme eller lignende     

• Reaktionen

  • Tidsmæssig relation til eksponering (straksreaktion, senreaktion)

  • Anden eksponering før reaktionen (andre lægemidler, fødevarer, andet)

  • Symptomer (organsystem, varighed)

  • Behandling (ingen, antihistamin, steroid, adrenalin og effekt heraf)

Kliniske fund

• Størstedelen af reaktioner er milde og manifesterer sig alene i huden, hyppigst som kløe, makulopapuløst eksantem, urticaria eller angioødem. Yderst sjældent ses alvorlige bulløse eller eksfoliative reaktioner

• Slimhindeaffektion kan give rhinitis, conjunctivitis og fornemmelse af hævelse i svælget. Sjældnere decideret larynx- eller pharynxødem med hæshed og synkebesvær og endnu sjældnere Steven-Johnsons syndrom

• Angioødem kan ses med overhyppighed blandt patienter i ACE hæmmer behandling

• Trykken for brystet og vejrtrækningsbesvær kan være udløst af angst eller hyperventilation, hvis det ikke ledsages af objektive fund såsom bronkospasme eller fald i saturation. Patienter med kendt astma får hyppigere respiratoriske symptomer ved lægemiddelallergi

• Anafylaktisk shock er sjældent. I nogle tilfælde debuterer disse reaktioner med hurtig udviklet kløe i håndflader, fodsåler og hårbund

Baggrund for videre udredning

• Mistænkt allergi for lægemidler, specielt penicilliner, kan meget ofte afkræftes ved udredning. Dette sparer ressourcer for både patient og sundhedsvæsen, og fører til mindsket brug af ofte dyrere alternativer og specielt for penicilliner af bredspektrede alternative antibiotikatyper. Der ellers ville medføre øget udvikling af resistens

Supplerende undersøgelser i primærsektor

• Specifikt IgE for penicilliner bør måles hos voksne ved reaktioner med debut inden for 1-2 timer efter indtag af penicillin (straksreaktioner) og/eller type 1-allergiske symptomer (urticaria, astma, hudkløe, astma, rhinitis og anafylaksi)

Hvem skal henvises

• Udredning af mistænkt lægemiddelallergi skal overvejes, hvis der med rimelig sandsynlighed er indikation for pågældende eller beslægtede medikamenter i fremtiden. Dette gælder hyppigt antibiotika, smertestillende medicin som ASA/NSAID/opioider, lokalbedøvemidler, anæstesimidler og røntgenkontrast

Supplerende undersøgelser i sekundærsektor

• Supplerende undersøgelser bruges primært i diagnostikken af straksreaktioner, men enkelte tests kan bruges ved senreaktioner

• Formålet med supplerende undersøgelser er:
  

  • at be- eller afkræfte allergi overfor det mistænkte lægemiddel

  • at kortlægge mekanismen bag reaktionen

  • evt. at vise at alternative (nærtbeslægtede) præparater tåles

In vitro-tests

• Specifikke IgE antistoffer

  • Undersøgelserne er kun kommercielt tilgængelig for ganske få lægemidler bl.a., forskellige penicilliner, insulin og chlorhexidin samt latex

  • Undersøgelsen har relativt lav sensitivitet, og antistofniveauer falder over tid. Det betyder, at allergi ikke kan udelukkes på basis af en specifik IgE < 0,35 kUA/l

• Basofil histamin release test eller basofil aktiveringstest

  • Kan bruges som supplement i tvivlstilfælde, men har ligeledes lav sensitivitet, så negativt svar udelukker ikke lægemiddelallergi 

• Serum tryptase

  • Tryptase findes i granula i mastceller og serumniveau er markør for mastcelleaktivering ved allergiske reaktioner. Kan være forhøjet ved alvorlige reaktioner, men manglende stigning udelukker ikke allergi

  • Prøven tages optimalt ½ – 2 timer efter symptomdebut og skal altid sammenlignes med patientens egen baseline værdi i prøve taget minimum 24 timer efter reaktionen

Hudtests

• Har meget forskellig sensitivitet og specificitet for forskellige medikamenter

• Anbefalede testkoncentrationer er sjældent valideret med provokationer

  • Priktest – bruges kun til straksreaktioner

  • Intrakutantest - kan også bruges ved senreaktioner

  • Epikutantest (lappeprøver) - bruges kun ved senreaktioner

Provokationstests

• Kan være den eneste metode, som dokumenterer årsagssammenhængen mellem en reaktion og et givet lægemiddel

• Kan udføres peroralt, intravenøst eller subkutant afhængigt af den oprindelige administrationsvej

• Kan udføres som utitreret provokation med en enkeltdosis ved lav risiko, eller som titreret provokation med stigende doser ved høj risiko

• Kan udvides med en fortsat behandling med lægemidlet for at simulere den oprindelige eksponering 

• Kan medføre risiko for alvorlige bivirkninger (anafylaksi) og udføres derfor kun i miljøer, som kan håndtere mulige komplikationer (hospital/specialafdelinger)

• Er kontraindiceret ved de alvorligste lægemiddelreaktioner som bulløse hudlidelser, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson syndrom, svær anafylaksi hos højrisiko patienter, samt specifikke organmanifestationer f.eks. hepatitis, cytopeni

Behandling

Behandling af lægemiddelallergiske reaktioner følger almindelige principper for behandling af allergiske reaktioner

• Milde hud- og slimhindemanifestationer såsom kløe, udslæt og ødem behandles med antihistamin og steroid (topikalt/systemisk)

• Livstruende symptomer fra luftveje eller kredsløb behandles efter gældende retningslinjer primært med adrenalin intramuskulært

Opfølgning

• Grundig CAVE-registrering i journalsystem

• Udveksling af CAVE-oplysninger mellem primær- og sekundærsektor

• Grundig information til patienten – også om mulige krydsreaktioner med nært beslægtede lægemidler

• Information til patienten om, at denne selv kan være nødt til at viderebringe CAVE-oplysninger, fordi der endnu ikke findes landsdækkende CAVE-register

Links

• Anafylaksi

• Medikamentelle udslæt