Anæmi ved inflammation

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Diagnosen stilles ved hjælp af blodprøver, klinik og påvisning af en underliggende inflammatorisk sygdom

Sygehistorie

• Sygehistorien præges ofte af den underliggende sygdom, og anæmien er ofte et bifund
• Generelle anæmisymptomer
• Sjældent behov for transfusioner, da hæmoglobinniveauet ofte kun er moderat nedsat

Centrale spørgsmål

• Har anæmien andre årsager end den inflammatoriske?
• I hvor høj grad bidrager patientens lave hæmoglobin til det kliniske billede?

Kliniske fund

• Symptomer
  • Anæmisymptomer i form af træthed, hovedpine, svimmelhed, øresusen, hjertebanken og åndedrætsbesvær
  • Hos ældre eventuelt symptomer på hjerteinsufficiens og angina pectoris
• Fund
  • Bleg hud og slimhinder
  • Den kliniske undersøgelse og undersøgelsesstrategi skal styres af den mistanke om underliggende sygdom, som sygehistorien giver anledning til

Orienterende undersøgelser med henblik på cancer

• Lymfeknudesvulst
• Hepato-/splenomegali
• Andre udfyldninger i maven
• Rektaleksploration kan eventuelt afsløre rektumcancer eller prostatacancer
• Gynækologisk undersøgelse mhp. underlivscancer
• Overvej henvisning i pakkeforløb til diagnostisk enhed mhp. supplerende undersøgelser herunder billeddiagnostik (CT thorax-abdomen) 

Supplerende undersøgelser i almen praksis

Blodprøver

• Hæmatologi
• Det er vigtigt at skelne mellem absolut jernmangel som foreligger ved jernmangelanæmi, eller funktionel jernmangel som foreligger ved anæmi ved inflammation. Af og til er der en kombination af de to tilstande. Se nedenfor og under patofysiologi for nærmere forklaring
• Hb-koncentration:
  • Som oftest mellem 5,5-6,5 mmol/l
  • MCV er normal eller let reduceret
  • Serum/plasma-ferritin er normalt eller højt
  • Serum/plasma-jern er lav
  • Eftersom ferritin er en fasereaktant, kan denne selv ved absolut jernmangel ligge højere end den sædvanligvis gør ved jernmangel, hvor man ofte sætter grænsen på under 12 µg/l for at stille diagnosen. Ved tilstande med absolut jernmangel og samtidig inflammation kan der således ses ferritin-niveauer op imod 100 µg/l, hvor der samtidig kan være tale om absolut jernmangel, og hvor jerntilskud kan være indiceret
  • Serum transferrin receptor kan også anvendes til at differentiere mellem jernmangel og "anæmi ved inflammatorisk sygdom" 
    • Prøven er ikke tilgængelig i alle regioner
  • Retikulocyttal varierende - oftest nedsat eller normalt ("aregeneratorisk" anæmi)
• Leukocyt-differential-tælling:
  • Normal - forhøjet ved infektion, inflammation, cancer
  • Eventuelt nedsat i de tilfælde, hvor grundsygdom medfører knoglemarvsdysfunktion/fortrængning af hæmatopoietisk væv (hæmatologisk cancer eller knoglemetastaser)
• Trombocyttal:
  • Normalt eller forhøjet (trombocytosen afspejler det "systemiske inflammationsrespons" - fungerer som en fase-reaktant)
• Leverprøver
  • Plasma ALAT og plasma LDH: forhøjede værdier afspejler cellenekrose (hepatitis, metastaser)
  • Plasma basisk phosphatase og bilirubin: forhøjede værdier afspejler kompromitteret ekskretorisk funktion (f.eks. galdevejssten/tumor)
  • INR og plasmaalbumin: Forhøjet INR og nedsat albumin afspejler nedsat leversyntese (plasma albumin almindeligvis nedsat ved inflammation - "invers" fasereaktant)
• Nyre-væsketal
  • Plasma kreatinin: forhøjet værdi kan give anæmi (nefrogen anæmi som følge af nedsat erytropoietinproduktion, ofte først ved GFR under 30ml/min)
  • Plasma Na⁺ og K⁺
• Andre relevante blod/urinprøver
  • SR eller CRP - forhøjede værdier ved infektion, inflammation og cancer
  • Plasma calcium (ved mistanke om malign sygdom - knoglemetastaser eller myelomatose)
  • Plasma IgG, IgA, IgM (ved recidiverende infektioner - myelomatose med immunparese) 
  • TSH - myxødem kan give anæmi, som dog ofte er ledsaget af forhøjet MCV
  • HbA1c - udelukke diabetes mellitus - kan disponere til f.eks. recidiverende urinvejsinfektioner, som måske hos den ældre patient alene manifesterer sig som træthed, almen svækkelse og anæmi
  • Eventuelt plasma cobalamin (vitamin B12) og plasma-folat. Kan overvejes i de tilfælde, hvor man mistænker, at anæmien er dimorf (flere anæmigenererende mekanismer), f.eks. jernmangel som trækker MCV ned og samtidig mangel på vitamin B12 og/eller folinsyre, som vil tendere at trække op i MCV. Slutresultatet kan blive en "normocytær anæmi"
  • Eventuelt plasma homocystein - forhøjede værdier ved mangel på B12 og/eller folinsyre
  • Eventuelt plasma methylmalonat (MMA) - forhøjede værdier ved vitamin-B12-mangel
  • Urinstix

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Den videre undersøgelsesstrategi skal være vejledt af anamnesen og fund ved klinisk undersøgelse
• Henvis til diagnostisk enhed såfremt der ikke er noget specifikt at gå videre med (f.eks. lymfadenopati med ønske om biopsi f.eks. via ØNH afdeling) 

Differentialdiagnoser

• Jernmangelanæmi
• Megaloblastær anæmi (B12-mangel eller folat-mangel)
• Hæmolytisk anæmi
• Leukæmi
• Aplastisk anæmi

Behandling

Behandlingsmål

• Bedring eller helbredelse af grundsygdommen

Generelt om behandlingen

• Anæmien i sig selv skal sædvanligvis ikke behandles, kræver sjældent transfusion
• I takt med effektiv behandling af grundsygdommen ses stigende Hb-koncentration
• Jernbehandling skal ikke gives til patienten med anæmi ved kronisk sygdom, med mindre der foreligger samtidig konkurrerende jernmangel (jvf. ovenfor)
• Ved nefrogen anæmi kan anvendes erytropoietin (som regel via nefrologisk afdeling)

Håndtering i almen praksis 

• Tilstanden bør identificeres for at komme på det rette spor i forhold til at iværksætte relevant udredning og henvisning. Ved jernmangelanæmi vil det typisk være relevant at kortlægge blødning, herunder okkult fra tarm med skopier, hvorimod man må tænke mere bredt i sin udredning af patienter med anæmi ved inflammation og ofte inddrage andre specialer eller diagnostiske enheder

Medicinsk behandling 

• Som udgangspunkt fokuseres denne mod den udløsende årsag. Såfremt denne lader sig behandle vil anæmien bedres. I tilfælde af kombinationen af jernmangelanæmi og anæmi ved inflammation kan jernbehandling forsøges og i nogle tilfælde have effekt. Eftersom inflammationen nedsætter jernabsorptionen fra tarmen, kan det være nødvendigt at give intravenøst jern for at opnå effekt (som det blandt andet gøres hos patienter med nyresvigt) 
• Erytropoietin behandling har som regel ingen plads i behandlingen, medmindre det gives grundet underliggende nyresvigt og med dette som indikation

Henvisning

• Videre udredning kan ofte ske via diagnostisk enhed såfremt årsagen til den inflammatoriske anæmi ikke lader sig afklare ved anamnese, almindelig objektiv undersøgelse samt blodprøver hos den praktiserende læge

Opfølgning 

• Følger den udløsende årsag

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Anæmien kan udvikle sig relativt hurtigt, efter få dage med svær inflammation, men kommer i øvrigt ofte snigende over længere tid, og kan være det første tegn på den underliggende sygdom
• Som oftest er anæmien et bifund, som overskygges af hovedsygdommen
• Ved blødninger, som skyldes cancer, vil anæmien som regel progrediere hurtigt
• Anæmien bedres normalt ved behandling af grundsygdommen

Komplikationer

• Afhængig af grundsygdommen

Prognose

• Afhænger af årsagen til anæmien

Baggrundsoplysninger

Definition og nøglepunkter

• Anæmi som opstår i forløbet af en inflammatorisk sygdom (AIS)^1,2,3,4,5
• Patienten med anæmi ved inflammatorisk sygdom har ikke jernmangel, selvom plasma jern er nedsat (se senere)
• Traditionelle laboratorieprøver (plasma jern, transferrin, transferrin-mætning, erytrocytindices - MCV, MCHC) kan være vanskelige at fortolke. Som regel vil der dog være normal eller forhøjet ferritin, med normalt eller lavt transferrin niveau og med normal eller høj transferrin-mætning. Transferrinreceptor er typisk normal eller lav
• Jernmangel diagnosticeres bedst ud fra serum/plasma ferritin (som måler jerndepoternes størrelse) og serum transferrin receptormåling, som udtrykker sværhedsgraden af jernmangel i vævene
• Serum ferritin < 12 ug/l hos en patient med anæmi er diagnostisk for jernmangel, men en højere værdi (op imod 60-100ug/l )udelukker ikke jernmangel, navnlig hvis der samtidig er nedsat transferrinmætning til under 20% (ferritin er også en fasereaktant og vil stige ved infektion, inflammation og cancer samt ved levercellenekrose)
• Serum ferritin værdier >100 μg/l gør jernmangel lidet sandsynlig, selv hvor der foreligger en inflammatorisk proces
• Såfremt der måles ferritin-værdier mellem 12-100 hos en patient med samtidig inflammation, kan der være tale om en kombination af jernmangel og anæmi ved inflammation
• Cirkulerende transferrinreceptor er den bedste laboratorieprøve til at differentiere mellem jernmangelanæmi og AIS
• Plasma transferrinreceptor er høj ved jernmangelanæmi og normal eller lav ved AIS
• Forhøjet plasma transferrinreceptor hos en patient med kronisk inflammation indikerer derfor samtidig jernmangel

Forekomst

• Hos ældre er dette den hyppigste anæmiform i Danmark

Ætiologi og patogenese

Patofysiologi

• Denne anæmiform er sædvanligvis normocytær, normokrom men kan med tiden blive mikrocytær og hypokrom pga. funktionel jernmangelanæmi
• Jernstofskiftet hæmmes af inflammation via cytokiners påvirkning på de jernregulerende gener. Jern bindes i knoglemarv, milt og lever og kan ikke frigøres
• Jern bliver inkorporeret i erytrocytforstadierne, men bliver omlejret bl.a. i lactoferrin og bindes i depoterne
• Anæmien er derfor karakteriseret ved lavt plasma jern, men patienten har ikke absolut, men funktion jernmangel, hvor jernet ikke er tilgængeligt for de erytropoetiske celler i knoglemarven
• Denne anæmiform betegnes også "reaktiv" og ophæves, når grundsygdommen (infektion, inflammation, cancer) behandles
• Hepcidin er et vigtigt jernregulerende peptidhormon, som produceres i leveren
• Hepcidin hæmmer den cellulære effluks af jern ved at binde sig til og derigennem inducere degradation af det membranbundne ferroportin, som transporterer jern ud af cellerne (enterocytterne i duodenum, makrofager og hepatocytter)
• Ved inflammation stimuleres syntesen af hepcidin af inflammatoriske cytokiner, herunder interleukin-6
• Den øgede produktion af hepcidin blokerer for den cellulære effluks af jern ved en øget degradation af ferroportin, hvorved jernet ikke kan transporteres ud af enterocytterne til plasma og ikke kan frigøres fra makrofagerne til plasma. Jernabsorptionen fra tarmen begrænses derfor via øgede hepcidinniveauer
• Jernet bliver ikke tilgængeligt for hæmoglobinproduktionen, og der foreligger en funktionel jernmangeltilstand
• Inflammationen kan også direkte hæmme den renale erytropoietin produktion

Årsagsfaktorer

• Inflammation eller infektion
• Bindevævssygdomme og vaskulitter
• Malignitet
• Nyresygdom (anæmien ved nyresvigt er ofte en kombination af anæmi ved inflammation og nefrogen anæmi med nedsat/svigtende erytropoietin produktion)
• Leversygdom
• Hypothyreose

Årsager til anæmi hos ældre

• Anæmi ved kronisk sygdom (30–45 %)
• Jernmangel (15–30 %)
• Blødning (5–10 %)
• B12 og folinsyremangel (5–10 %)
• Kronisk lymfatisk leukæmi (5  %)
• Myelodysplastisk syndrom (MDS) (5 %)
• Ikke-klassificeret (15–25 %)

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Anæmi ved inflammation

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb
   
• Indgang til Diagnostisk pakkeforløb,Håndtering af uspecifikke symptomer på alvorlig sygdom, der kan være kræft, Sundhedsstyrelsen