Vitamin B12 mangel

Diagnose

Sygehistorie

Perniciøs anæmi

• Patienter med denne relativt sjældne, klassiske autoimmune sygdom, har symptomer på makrocytær anæmi, glossitis og eventuelt neurologiske manifestationer som neuropati med paræstesier, sensibilitetstab, og unormal gang på grund af forstyrrelser i vibrationssans og proprioception
• De fleste af disse patienter er lette at diagnosticere
• Ved tidlig diagnose og behandling bliver patienten helbredt, men neuropatien kan i sværere tilfælde være irreversibel

Centrale anamnestiske oplysninger

Hvorvidt årsagen skyldes nedsat optagelse eller kompromitteret absorption, lader sig som regel afdække med grundig anamnese og nedenstående overvejelser: 

• Vegetar/veganer?
• Tarmsygdom?
• Fjernet noget af mavesækken eller tarmen?
• Anden autoimmun lidelse (type I diabetes, Mb. Graves, vitiligo)?
• Hos børn bør genetiske defekter overvejes, såfremt der påvises B12 mangel. Vitamin B12 mangel hos børn er uhyre sjældent, og måling af vitamin B12 er derfor sjældent indiceret i denne patientgruppe
• Metforminbehandling øger også risikoen og monitorering anbefales hvert 2. år med kontrol af vitamin B12 status

Kliniske fund

• Neurologiske udfald?
• Psykiatriske symptomer?
• Anden autoimmun lidelse (vitiligo)?

Supplerende undersøgelser i almen praksis

Blodprøver

• Hb, MCV, MCHC, retikulocyttal, cobalamin, folat, ferritin, leukocyt- og differentialtælling, trombocyttal, ALAT, LDH, basisk phosphatase, bilirubin, koagulationsfaktorer 2,7,10, albumin, kreatinin, Na+, K+, CRP

Tolkning 

• Ved B12 mangel er anæmien typisk megaloblastær, dvs. makrocytær (forhøjet MCV)
• LDH ofte forhøjet - afspejler hæmolyse (karakteristisk er hæmolysen ikke - som normalt ved hæmolytiske anæmier - ledsaget af retikulocytose, da erytropoiesen mangler byggestenen vitamin B12 for at kunne generere erytrocytter). LDH-værdier op til flere tusinde er ikke ualmindeligt
• Anæmien kan være meget udtalt på diagnosetidspunktet og desuagtet forbavsende få anæmisymptomer. Patientens kardiovaskulære system har adapteret sig til den lave Hb-koncentration - idet anæmien er udviklet langsomt over mange måneder
• Eventuelt ses samtidig leukopeni og trombocytopeni (= pancytopeni), idet vitamin B12-manglen påvirker produktionen af alle 3 cellelinjer
• De to metabolitmarkører methylmalonat (MMA) og homocystein betragtes som mere sensitive markører på vitamin B12 status end plasma cobalaminværdierne
• Plasma cobalamin

  • Er rutineundersøgelsen og er nedsat ved vitamin B12-mangel

  • Testen er let tilgængelig og billig. Referenceværdierne varierer, fordi forskellige metoder anvendes
  • Plasma cobalamin kan være nedsat, hvis haptocorrin er reduceret (granulocytopeni), og øget, hvis haptocorrin er øget (granulocytose) (f.eks. ved de kroniske myeloproliferative sygdomme - især ved polycythæmia vera, primær myelofibrose og kronisk myeloid leukæmi)
  • Patienter med leukopeni kan således have lave B12 niveauer uden at have klinisk B12 mangel. Her bruges MMA til at skelne mellem reel og pseudo B12 mangel. Ligeledes kan patienter med højt leukocyttal have normale B12 niveauer, men alligevel have en mangeltilstand (om end det dog er sjældent)
• Metylmalonat (MMA)

  • Øget ved vitamin B12-mangel

  • Testen er ikke en rutineanalyse, og den er kostbar
  • Sensitiviteten er høj, men specificiteten er diskutabel
  • Falsk positive værdier ses hyppigt ved nedsat nyrefunktion
• Total homocystein

  • Øget ved vitamin B12-mangel

  • Sensitiviteten er høj, mens specificiteten er lav. Påvirkes af livsstilsfaktorer som rygning, alkoholindtagelse, kaffeforbrug
  • Homocystein er også forhøjet ved folatmangel, ved vitamin B6-mangel og ved reduceret nyrefunktion

Trin 1 

• Cobalamin anbefales som første prøve (med forbehold for variationer i referenceområdet)
• Hvis værdien er over 250 pmol/l, foreligger der ikke vitamin B12 mangel
• Hvis værdien er <125 pmol/l er B12 mangel sandsynlig
• Hvis prøvesvaret er 125-250 pmol/l, anbefales at tage MMA

  • Baseret på MMA-værdien og kliniske tegn, kan vitamin B12-mangel bekræftes

• MMA over lokale øvre grænse for referenceinterval: B12-mangel sandsynlig
• MMA under lokale øvre grænse for referenceinterval: B12-mangel ikke sandsynlig
• Når diagnosen vitamin B12-mangel er stillet, er næste udfordring at finde årsagen

Trin 2 

• Ved kostsvigt (primært vegetarer og veganere) eller hos patienter med ventrikel- eller ilealresektion er yderligere laboratorieprøver sædvanligvis unødvendige
• Hos alle andre patienter anbefales yderligere tests for at klargøre årsagen til vitamin B12-manglen og særligt for at afklare, om patienten har klassisk perniciøs anæmi

Trin 3 

• Antistoffer mod intrinsic factor

  • Er patognomonisk for perniciøs anæmi

  • Specificiteten er ca. 100 %, mens sensitiviteten er ca. 70 %
• Parietalcelle antistoffer

  • Påviselig hos ca. 80 % med perniciøs anæmi

  • Specificiteten er meget lav  

Andre undersøgelser hos specialist eller på sygehus

• Endoskopi?

  • Patienter med perniciøs anæmi har øget risiko for at udvikle ventrikelkræft. Kontrolgastroskopi med regelmæssige mellemrum anbefales ikke generelt, men bør foretages ved mindste mistanke om udvikling af ventrikelcancer (dyspepsi, vægttab, jernmangelanæmi)

• Knoglemarvsundersøgelse?

  • Er ikke længere standardundersøgelse ved vitamin B12-mangel

  • Bør  kun foretages hvis der er mistanke om samtidig malignitet, eller hvis diagnosen er usikker

Diagnostiske kriterier

• Lavt plasma cobalamin og/eller højt metylmalonat og total homocystein
• Evt. kliniske tegn på perniciøs anæmi
• Se detaljer under supplerende undersøgelser

Differentialdiagnoser

• Folatmangel vil give et lignende blodbillede. Her vil homocystein være forhøjet, men MMA vil være normal, og S-Folat vil være nedsat. Ofte vil patienter med folatmangel være præget af malnutrition, eller have ensidig kost uden indtag af grøntsager 
• Pancytopeni ledsaget af LDH forhøjelse kan give mistanke om akut leukæmi. B12 kan typisk være falsk for lavt hos patienter med neutropeni, men disse vil have normal MMA og homocystein. Knoglemarvsundersøgelse udføres i tvivlstilfælde
• Ved malabsorptionstilstande kan jern, folat og B12 mangel koeksistere

Hvornår bør vitamin B12-mangel mistænkes?

• Tilstanden bør mistænkes hos alle patienter med makrocytær anæmi
• Tilstanden bør mistænkes hos alle patienter med uforklarlige neuropsykiatriske symptomer og/eller gastrointestinale symptomer som f.eks. anoreksi og diarré
• Speciel opmærksomhed bør vies patienter, som er i risiko for at udvikle vitamin B12-mangel

  • Ældre mennesker med øget risiko for atrofisk gastritis

  • Vegetarer og veganere
  • Patienter med intestinal sygdom
• Andre grupper i risiko er patienter med autoimmune sygdomme som Graves' sygdom, thyreoiditis og vitiligo, og patienter som anvender protonpumpehæmmere, H2-blokkere eller metformin i lange perioder

Hvilke fødevarer indeholder høje mængder af B12?

• B12 findes primært i kød, fisk, indvolde, æg og mejeriprodukter 
• Højest indhold findes i indvolde, såsom lever, nyrer, rødt kød, fed fisk ( laks, makrel, tun) og i skaldyr, samt i æg og mejeriprodukter

Behandling

Behandlingsmål

• Korrigere vitamin B12 niveauet i kroppen
• Forhindre irreversible nerveskader, genoprette neurologiske deficits og hæmatologiske parametre

Generelt om behandlingen

• Det er ikke altid let at fastslå, om en patient lider af vitamin B12-mangel, idet specificiteten af p-cobalamin ikke er høj, og der findes ikke sjældent moderat nedsatte værdier, selvom patienten ikke har vitamin B12 mangel, dvs. falsk positive
• Patienter med vitamin B12-mangel som har normal absorption, så som vegetarer og veganere anbefales af Fødevarestyrelsen at indtage dagligt tilskud af B12 vitamin
• Patienter med irreversible årsager til vitamin B12-mangel behøver livslang behandling med farmakologiske doser af vitamin B, f.eks. intramuskulær injektion af hydroxocobalamin 1 mg. hver anden dag til i alt 5 gange, herefter livslangt hver 3. måned. Alternativt kan behandles med cyanocobalacin peroralt 1 mg. dagligt
• Injektionsbehandling kan normalt reserveres til indledende behandling af patienter som har akutte neurologiske manifestationer, samt til patienter som har fået reseceret terminale ileum. Øvrige patienter kan behandles med peroral behandling 

Håndtering i almen praksis 

• Injektionsbehandling alternativt ordination af peroralt tilskud 1 mg dagligt
• Opfølgende kontrol af symptomer og hæmatologi. Som udgangspunkt skal vitamin B12 niveauer ikke kontrolleres eller anvendes som monitorering af behandlingseffekt, når denne er iværksat. Såfremt der er tvivl om effekt/kompliance, er det mere pålideligt at måle MMA samt homocystein som gerne skal normaliseres
• Ved gastrointestinal årsag til B12-mangel kan der også være folat- og/eller jernmangel

Råd til patienten

• Vegetarer og veganere

  • Det er beregnet, at tre deciliter mælk og tre osteskiver om dagen dækker dagsbehovet for vitamin B12

  • Vegetarer og veganere anbefales af Fødevarestyrelsen at indtage dagligt tilskud af B12 vitamin
• Patienter, der har fået foretaget gastric bypass eller gastric sleeve-operation, bør få 1 mg oral vitamin B12 dagligt på ubestemt tid 

Medicinsk behandling

• Vitamin B12

  • Forskellige former for vitamin B12 kan bruges, inklusive hydroxy-, cyano- og methylcobalamin

  • Hydroxycobalamin har fordelen med en langsom metabolisme, dog har depotvarianten af cyanocobalamin endnu langsommere metabolisme
• Administrationsform

  • Injektion

    • I de fleste lande gives vitamin B12 fortsat som intramuskulære injektioner i form af hydroxycobalamin

    • Tradition vedrørende både dosis og administrationsform varierer betydeligt
    • I Danmark er anbefalet praksis at injicere 1000 µg af depotpræparatet af hydroxycobalamin hver 2. dag til i alt 5 gange og derefter hver 3. måned
    • Af en eller anden ukendt grund er der nogle patienter, som behøver vedligeholdelsesbehandling med kortere intervaller
  • Tabletter

    • Nogle foretrækker at bruge peroralt vitamin B12

    • Effekten beror på en passiv optagelse henover tyndtarmslumen, som er uafhængig af intrinsic factor, men kræver suprafysiologiske doser (normalt dagligt behov er 1-2ug) 
    • Flere studier inklusiv metaanalyser har vist, at en daglig dosis med mindst 1000 µg (1 mg) cyanocobalamin er tilstrækkelig til at opretholde normal vitamin B12 status hos patienter med hæmatologiske manifestationer
    • Effekten af peroral behandling hos patienter med markante neurologiske manifestationer er ikke tilstrækkeligt afklaret, således at for denne gruppe vil man indtil videre anbefale parenteral behandling indledningsvist, så længe der er bestående neurologiske symptomer, og disse stadig bedres. Herefter kan skiftes til peroral behandling 
• Hos patienter med anæmi

  • Når behandlingen med vitamin B12 er startet, vil den øgede produktion af røde blodceller (retikulocytose) øge jernbehovet. Derfor er det vigtigt at monitorere og korrigere jernmangel hos patienter med ferritin lavt i normalområdet

  • Folatmangel kan afdækkes gennem et fald i plasma folat efter opstart med vitamin B12 behandling
  • Blodtransfusion er sjældent indiceret

Anden behandling

Behandling ved uklart sygdomsbillede

• Det er vanskeligt at give råd om behandling eller ikke hos patienter, hvor kliniske symptomer og laboratorieprøver er modstridende
• Hos patienter med uspecifikke symptomer i kombination med prøvesvar som ligger i grænseområdet kan man vælge at gøre et behandlingsforsøg og vurdere effekten efter 3 måneder og fortsætte behandlingen, hvis der tilkommer klar klinisk bedring
• Hos patienter hvor behandling iværksættes på et mindre tydeligt grundlag, bør differentialdiagnoser altid overvejes og eventuelt udredes parallelt med, at behandlingsforsøg iværksættes. Såfremt der ikke er tydelig effekt af behandling på symptomer/biokemi efter 3 måneder, bør denne seponeres

Forebyggende behandling 

• Tilstrækkeligt indtag via kosten - se ovenfor i forhold til fødevarer med højt B12 indhold
• Patienter med malabsorptionstilstande eller kirurgi på ventrikel eller tyndtarm (f.eks. gastric bypass operation eller ileocøkal resektion) bør gives tilskud for at forebygge udvikling af B12 mangel i form af tablet Betolvex 1 mg dagligt.  Injektionsbehandling kan være nødvendig ved ileocøkal resektion

Henvisning

• Ved usikkerhed om diagnosen og ved manglende respons på behandling

Opfølgning 

• Blodprøvetagning for at følge op på anæmien, og at denne reverseres (se også nedenfor under monitorering af behandlingseffekt)

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Forløbet er uklart, men man antager, at for mange vil tilstanden progrediere uden behandling

Komplikationer

• Anæmi, pancytopeni, risiko for irreversible neurologiske skader

Prognose

• God med tidlig behandling og før irreversible neurologiske skader foreligger

Monitorering af behandlingseffekt 

• Vedr. anæmi er monitoreringen simpel - måling af Hb-koncentrationen, f.eks. efter ca. 1 måned. Hertil kan føjes måling af retikulocyttallet (f.eks. efter 1 uge) som prompte vil stige i løbet af dage, når behandling med vitamin B12 indledes
• Vedr. andet klinisk billede - f.eks. polyneuropati - er det en klinisk vurdering der afgør, om der er behandlingseffekt, og effekten vil indtræde gradvist over uger til måneder. 
• Vedr. biokemisk monitorering af behandlingen hos patienter som ikke har anæmi, anbefales ikke rutinemæssigt opfølgning såfremt der er godt respons på øvrige symptomer. Ved tvivl om respons kan måles MMA og homocystein
• Hvis der aldrig har været tydelige biokemiske indikatorer på B12 mangel, og der ikke ses oplagt effekt på symptomer, bør diagnosen B12 mangel revurderes, og behandlingen overvejes seponeret
• Vedr. injektionsbehandling versus tabletbehandling: Overordnet ligeværdige

Baggrundsoplysninger^1,2,3,4,5,6,^7,8,9,10,11

Definition

• Nogle patienter med vitamin B12 (cobalamin) mangel vil med tiden udvikle klassisk perniciøs anæmi, som sædvanligvis er nem at diagnosticere
• Den diagnostiske udfordring gælder patienter, som har vitamin B12-mangel, ofte uden anæmi
• Man kan godt have B12 mangel uden at have nedsatte hæmatologiske værdier, men alligevel have neurologiske manifestationer. Eksemplet er dog relativt sjældent
• Selv om det er vanskeligt at diagnosticere asymptomatiske patienter, er det vigtigt at stille diagnosen tidligt, fordi eventuelle neurologiske manifestationer kan blive irreversible, hvis behandlingen sættes ind for sent
• Andre biokemiske markører som kan understøtte diagnosen vitamin B12-mangel er måling af de to metabolitter, som akkumuleres, hvis vitamin B12 mangler:

  • Plasma metylmalonat (MMA)

  • Plasma homocystein (HCY)

Forekomst

• Hvis vitamin B12-mangel defineres som en øget koncentration af MMA, er vitamin B12-mangel ikke længere nogen helt sjælden sygdom, dog er der en del fejlkilder forbundet med MMA (kan også blive forhøjet ved nyreinsufficiens)
• Forekomsten opgøres vidt forskellig, men ligger i den ældre population > 70 år formentlig på 3-5%

Ætiologi og patogenese

• Mangel på vitamin B12 kan skyldes utilstrækkelig indtagelse eller malabsorption af vitamin B12

Utilstrækkelig indtagelse

• Ses blandt vegetarer og veganere som ikke indtager animalske produkter,  æg eller mejeriprodukter
• Bortset herfra er utilstrækkeligt indtagelse usædvanlig i den industrialiserede del af verden

Malabsorption

• Malabsorption af vitamin B12 forekommer hos patienter med forskellige gastrointestinale sygdomme
• Nedsat eller ophævet udskillelse af gastrisk intrinsic factor og/eller hypo- eller aklorhydri som ses hos patienter med ødelagt ventrikelslimhinde, forårsaget enten af autoimmune mekanismer med antistoffer mod parietalceller eller som følge af slimhindeatrofi
• Aklorhydri, f.eks. ved længerevarende protonpumpehæmmerbehandling, nedsætter spaltning af vitamin B12 fra protein i kosten, og da intrinsic factor er nødvendig for den intestinale internalisering af vitamin B12, kan mangel på dette protein føre til forstyrret vitamin B12 optagelse
• Prævalens af ventrikelatrofi stiger med alderen - måske en forklaring på, at malabsorption af vitamin B12 bliver hyppigere med alderen
• Malabsorption forekommer også ved pankreassvigt på grund af mangel på de enzymer, som behøves for at frigøre vitamin B12 fra det protein (haptocorrin) som binder det fordøjede vitamin B12
• Andre årsager til malabsorption er ventrikel- eller ileum-resektion og forstyrrelser i tyndtarmen som f.eks. cøliaki, Crohns sygdom og ileitis
• Langtidsbrug af protonpumpehæmmere, H2-receptor blokkere og biguanider (metformin) kan føre til nedsat optagelse af vitamin B12 og muligvis udvikling af vitamin B12-mangel

Disponerende faktorer

• Vegetarer/veganere
• Spædbørn af veganere/vegetarer, som ikke får tilført vitamin B12 via modermælken grundet mangel hos moderen
• Ventrikel- eller ileum-resektion
• Gastrointestinale sygdomme med kompromitteret absorption af vitamin B12 (f.eks. cøliaki, Mb. Crohn)
• Visse medikamenter (se ovenfor)

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Vitamin B12-mangel

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

• DSAM. Vejledning. 2025. Diagnostik og behandling af B12-mangel i almen praksis