Cookies

Sundhed.dk bruger cookies for at indsamle statistik og forbedre brugerens oplevelse - også ved Nemlogin. Du accepterer brugen af cookies, hvis du klikker ’OK’ eller hvis du klikker videre rundt på sundhed.dk.
Læs mere om cookies

Lægehåndbogen

Trombocytose

Sidst fagligt opdateret: 06.09.2016

Basisoplysninger 1, 2, 3, 4, 5, 6

Definition

  • Øget antal trombocytter i blodet
  • Trombocytose er oftest led i en reaktiv proces (sekundær trombocytose) (cancer, infektion, inflammation)
  • Trombocytose kan også være led i en klonal (dvs. oprindelse i en malignt omdannet celle) kronisk myeloproliferativ neoplasi (essentiel eller primær trombocytose (ET), polycythæmia vera (PV), primær myelofibrose (PMF), kronisk myeloid leukæmi (CML))
  • Reaktiv trombocytose er næsten altid ledsaget af CRP-forhøjelse
  • Trombocytosen ved klonal myeloproliferativ neoplasi er oftest ledsaget af normal CRP (med mindre der foreligger samtidig anden cancer, infektion eller inflammatorisk sygdom)

Forekomst

  • Reaktiv trombocytose hyppig
  • Essentiel (klonal) trombocytose er sjælden. Incidensen ca. 1-1.5 per 100.000/år
  • Oftest hos voksne, både mænd og kvinder

Ætiologi og patogenese

Trombocytproduktion

  • Trombopoietin er nøglehormonet i reguleringen af megakaryocyttens differentiering og proliferation
  • Megakaryocytter har receptorer for trombopoietin
  • Trombopoietin stimulerer proliferationen af megakaryocytterne
  • Når pladetallet falder, vil en øget mængde trombopoietin i plasma stimulere megakaryocytopoiesen. Modsat vil stigende blodpladetal reducere mængden af trombopoietin og dermed megakaryocytopoiesen

Vigtigste årsager til trombocytose

  • Reaktiv (sekundær) trombocytose
    • Hyppigste årsag til trombocytose (80-90 %)
    • De hyppigste underliggende årsager er vævsskade som følge af større kirurgiske indgreb, cancer, infektion, og kronisk inflammation
    • Medierende faktorer er trombopoietin, interleukin-6, andre cytokiner eller katekolaminer
  • Familiær trombocytose
    • En sjælden genetisk heterogen tilstand
  • Essentiel trombocytose (ET)
    • Essentiel trombocytose er en kronisk myeloproliferativ neoplasi, som opstår på grund af en erhvervet genetisk defekt i den hæmatopoietiske stamcelle, hvorved der dannes en malign celleklon
    • Andre kroniske myeloproliferative neoplasier er polycythaemia vera (PV), kronisk myeloid leukæmi (CML) og primær myelofibrose (PMF)

Disponerende faktorer

Årsager til reaktiv (sekundær) trombocytose

  • Forbigående
    • Akut blodtab
    • Restitution efter f.eks. kemoterapiinduceret eller alkoholinduceret trombocytopeni
    • Akut infektion eller inflammation
    • Fysisk anstrengelse
  • Vedvarende
    • Jernmangel
    • Hæmolytisk anæmi
    • Aspleni (efter splenektomi)
    • Cancer
    • Kronisk inflammatorisk eller infektiøs sygdom f.eks 
      • Bindevævssygdom f.eks. arteritis temporalis/polymyalgia reumatica
      • Inflammatorisk tarmsygdom f.eks. Mb. Crohn eller colitis ulcerosa
      • Tuberkulose
      • Okkult infektion - absces
    • Medikamentreaktioner
      • Vincristin, retinoidsyre, cytokiner, vækstfaktor

ICPC-2

ICD-10

  • D47 Andre neoplasier fra lymfoidt og hæmatopoietisk væv
  • D473 Essentiel trombocytæmi

Diagnose

Diagnostiske kriterier for sygdommen essentiel trombocytose (WHO-defineret 2007)

  1. Vedvarende trombocyttal > 450 x 109/L (i udredningsfasen)
  2. Knoglemarvsbiopsi, som viser øget antal store, modne megakaryocytter; ingen væsentlig øgning eller venstreforskydning af neutrofil granulopoiese eller erytropoiese
  3. WHO kriterier for følgende neoplasier må ikke være opfyldt: A: PV: eksklusion af PV er baseret på Hb-koncentration og Hct-værdier. Bestemmelse af totalt erytrocytvolumen er ikke påkrævet. B: PMF (kræver fravær af retikulinfibrose, kollagenfibrose, leukoerytroblastisk blodbillede (= umodne røde og hvide forstadier i det perifere blod) eller markant hypercellulær marv for alderen ledsaget af megakaryocytmorfologi som er typisk for PMF ; små til store med afvigende kerne/cytoplasma ratio og hyperkromatisk, irregulært foldede kerner samt tæt "clustering"). C: CML (fravær af BCR-ABL (= betegnelsen for det sammensmeltningsprotein - fusionsprotein - der dannes ved translokationen mellem genmateriale fra kromosom 9 og genmateriale fra kromosom 22 ("9/22 -translokationen = Philadelphia-kromosomet). D: MDS (= myelodysplastisk syndrom) (kræver fravær af dyserytropoiese og dysgranulopoiese) eller E: anden myeloid neoplasi
  4. Påvisning af JAK2V617F mutationen (kan påvises i blodet hos ca. 50 % af patienter med ET og PMF) eller calreticulin (CALR)-mutationen (kan påvises i blodet hos 70 % af de ET-patienter, som ikke har JAK2V617-mutationen eller anden mutation ("MPL-mutationen") og hos ca. 90 % af PMF-patienter, som ikke har JAK2V617F- og MPL-mutationen. Endvidere fravær af klonal (= malign) markør og ikke holdepunkt for reaktiv trombocytose  
  • Diagnosen kræver, at alle fire kriterier er opfyldt
  • Essentiel trombocytose opfattes som en eksklusionsdiagnose til sekundære (reaktive) årsager til trombocytose (jernmangel, splenektomi, kirurgi, infektion, inflammation, systemisk bindevævssygdom, cancer og lymfoproliferativ sygdom (Mb. Hodgkin)). Tilstedeværelsen af en tilstand med reaktiv trombocytose udelukker ikke muligheden for ET, hvis de tre første kriterier er opfyldt

Differentialdiagnoser

  • Reaktiv trombocytose (se årsager ovenfor)
  • Hovedreglen er, at CRP er forhøjet ved reaktiv trombocytose og normal ved essentiel trombocytose

Reaktiv trombocytose

Symptomer og Fund

  • Hæmostatiske problemer som beskrevet for essentiel trombocytose opstår sædvanligvis ikke ved sekundær trombocytose. Den reaktive trombocytose giver således sædvanligvis ingen symptomer udover dem, som er relateret til den grundsygdom, der fremkalder trombocytosen (se ovenfor)

Essentiel trombocytose

Symptomer og Fund

  • Kar 
    • Symptomer på kompromitteret mikrocirculation (se også afsnittet PV)
      • Tromboser
      • Blødninger - tidligere havde ET også betegnelsen "Haemorrhagic Thrombocythaemia", fordi patienterne blev diagnosticeret i en senere sygdomsfase med et trombocyttal ofte over 1500 Mia/L. I dette område kan patienterne have en erhvervet von Willebrand faktor defekt, som svinder når trombocyttallet reduceres
      • Tromboser og blødninger bidrager væsentligt til morbiditet og mortalitet- særlig hos ældre med andre risikofaktorer
      • Mikrovaskulær iskæmi i fingre og tæer er typisk
  • CNS
    • Ukarakteristiske cerebrale iskæmisymptomer udløst af cirkulerende aggregater af trombocytter og leukocytter: træthed, koncentrationsbesvær, nedsat fysisk og intellektuel kapacitet, hovedpine, svimmelhed, synsforstyrrelser, konfusion
  • Hud
    • Erytromelalgia (smertende, brændende højrødt område oftest distalt på ekstremiteterne). Skyldes vævsiskæmi på grund af kompromitteret mikrocirculation jvf. ovenfor
    • Sår på finger/tåpulpae
    • Tophi - urataflejringer i huden
  • Hjerte/lunger
    • Dyspnø - kan skyldes hjerteiskæmi med hjertesvigt eller lungeembolier som følge af cirkulerende trombocytaggregater etc.
    • Angina pectoris /akut myokardieinfarkt
  • Led/muskler
    • Ledsmerter - kan skyldes urinsur gigt. Men nogle patienter har også led/muskelsmerter uden ledsagende hyperurikæmi
  • Hypermetabole symptomer
    • (Øget celleomsætning)
    • Træthed
    • Vægttab
    • Nattesved
  • Abnorm blødningstendens
    • Næseblødning, blødning fra GI-kanal/urinveje etc., kan ses hos patienter med trombocyttal > 1000-1500 x 109/L på grund af en forbigående erhvervet von Willebrand faktor defekt, som svinder når trombocyttallet reduceres til under 1000x 109/L

Kliniske fund

  • Essentiel trombocytose
    • Normal undersøgelse
    • Lokaliseret smertende rødme og varme, eventuelt cyanose af huden (erytromelalgia)
    • Tegn på andre mikrocirculatoriske forstyrrelser (sår på tæer/fingre)
    • Eventuel palpabel splenomegali (i så fald mistænkes tidlig fase af primær myelofibrose)

Kliniske fund som kan skelne mellem klonal og sekundær trombocytose

Fund Essentiel trombocytose (ET) Sekundær trombocytose
Underliggende systemsygdom Nej Ofte klinisk åbenlys
Digital eller cerebrovaskulær iskæmi Karakteristisk Nej
Arteriel eller venøs trombose i stort kar Øget risiko Nej
Blødningskomplikationer Øget risiko Nej
Splenomegali Ja, hos omtrent 40% af patienterne Nej
Perifert blodudstryg Store blodplader Normale blodplader
Pladefunktion Kan være unormal Normal
Megakaryocytter, antal Øget Øget
Megakaryocytter, morfologi Kan have dysplastiske former med øget ploiditet Normal

Supplerende undersøgelser

Supplerende undersøgelser i almen praksis

  • Blodprøver
    • Hæmatologi: Hb, hct, MCV, MCHC, retikulocyttal, ferritin, folinsyre, leukocyt-og differentialtælling, trombocyttal,
      • Alle vigtige for at udelukke reaktiv årsag til trombocytosen (f.eks. jernmangel, infektion)
      • MCV og ferritin ligger ofte lavt i normalområdet eller nedsat hos patienter med JAK2V617F-positiv ET - kan være forløber for PV (den klonale hyperaktive erytron suger jern til sig)
      • Serum folat ofte nedsat ved ET- den klonale hyperproliferation opbruger organismens folinsyredepoter. Vigtigt at diagnosticere tidligt, idet nedsat folinsyre giver hyperhomocysteinæmi, som i baggrundspopulationen er en uafhængig risikofaktor for arteriel og venøs trombose
      • Leukocyttal - differentialdiagnostisk overfor infektion, inflammation og anden cancer. Leukocyttallet normalt eller moderat forhøjet ved ET - hvis forhøjet bidrager det som en additiv trombogen faktor
    • Levertal: ALAT, LDH, basisk phosphatase, bilirubin, koagulationsfaktorer /INR, albumin
      • Generelt vigtigt at få udgangsværdier inden start på behandling, som potentielt kan give leverpåvirkning (hydroxyurea (HU), interferon-alpha2 (IFN-alpha2))
      • Hvis LDH er forhøjet, bør man overveje differentialdiagnosen tidlig primær myelofibrose
      • Forhøjet basisk phosphatase kan afspejle ekstramedullær hæmatopoiese i hepar - vil støtte, at patienten i stedet for ET har PMF
      • Albumin eventuelt nedsat som "invers fasereaktant " (kronisk sygdom)
    • Nyre/væsketal: kreatinin, Na+, K+
      • Generelt vigtigt at få udgangsværdier inden start på behandling, som potentielt kan give nyrepåvirkning (HU, IFN-alpha2)
      • Plasma kreatinin eventuelt forhøjet som følge af hyperurikæmi
      • Plasma K+ eventuelt falsk forhøjet ("pseudohyperkaliæmi") på grund af udsivning fra gracile "syge" celler (leukocytter, trombocytter)
    • Andre klinisk kemiske blodprøver
      • CRP - typisk normal ved ET
      • Serum-urat - ofte hyperurikæmi ved ET  
      • Faste BS - har patienten diabetes mellitus indgår det i patientens samlede risikoprofil for trombose
      • Kolesterol og triglycerider - indgår i den samlede vurdering af tromboserisiko
  • Andre undersøgelser på hæmatologisk afdeling
    • Serum erytropoietin (EPO)
      • Nedsat værdi indikerer, at patienten i stedet har PV
    • Janus tyrosinkinase 2 V617F (JAK2-V617F-mutationen)
      • Bestemmes i blodprøve ved hjælp af kvantitativ PCR-teknik
      • Ca. 50 % af ET-patienter JAK2V617F-positive
      • Meget sjældent er ET-patienten homozygot (> 50 % muterede alleler) - findes dette hos en "ET"-patient taler det stærkt for, at patienten enten har PV eller primær myelofibrose
      • Mængden af "JAK2V617F" i blodet afspejler den total "tumorbyrde" - og stiger med tiltagende leuko-og trombocytose samt tiltagende splenomegali
      • JAK2V617F-mutationen er isoleret en "trombosis promoter"
      • JAK2V617F -mutationen inducerer over tid tiltagende genetisk instabilitet og derigennem risiko for dannelse af "resistente" subkloner, som giver sygdommen en aggressiv klinisk fænotype med øget risiko for tidlig transformation til accelereret sygdomsfase og ultimativt leukæmisk og/eller myelofibrotisk transformation
      • JAK2V617F-mutationen er et oncogen  - en "tumor promoter" og bidrager måske til, at disse patienter formentlig har en øget risiko for såvel anden hæmatologisk cancer som solide tumorer
    • Calreticulin-mutationen
      • Findes hos ca. 70 % af de ET-patienter, som er JAK2V617-og MPL-negative samt hos ca. 90 % af de PMF- patienter, som er JAK2V617F-og MPL-negative  
  • MPL-mutationen (mutation i trombopoietinreceptoren)
    • Findes hos ca. 5-10 % af patienterne
  • Bestemmelse af totalt erytrocyt-og plasma volumen
    • Undersøgelsen udføres på klinisk fysiologisk afd. ved hjælp af isotopfortyndingsteknik
    • Indiceret hos patienter med JAK2V617F-positiv "ET", idet ca. 40-50 % af disse patienter har et ekspanderet totalt erytrocytvolumen og dermed definitorisk PV. Denne patientkategori har således formentlig også en øget tromboserisiko på grund af det øgede totale erytrocytvolumen. Undersøgelsen har derfor betydning for såvel monitorerings- og behandling med venesektio
  • Knoglemarvsbiopsi inklusiv kromosomanalyse
    • Indgår som diagnostisk hovedkriterium
    • Hyperplastisk knoglemarv med øget antal store, modne megakaryocytter; ingen betydelig øgning i eller venstreforskydning af neutrofil granulopoiese eller erytropoiese
    • Normalt retikulært netværk - hvis øget og der samtidig er granulocythyperplasi - skal differentialdiagnosen tidlig primær myelofibrose overvejes
    • Jernmængden normal- hvis nedsat skal enten overvejes differentialdiagnosen jernmangel (okkult blødning) eller tidlig PV
    • Ofte en øget karnydannelse (endothelcelleproliferation), som bedst påvises i CD34+farvning
    • Kromosomanalyse vigtig for at diagnosticere den sjældne patient med CML (Philadelphia-kromosomet), som debuterer i forklædningen af ET

Andre undersøgelser

Behandling

Generelt om behandlingen

  • Differentiering mellem essentiel (klonal) og sekundær trombocytose er afgørende for behandlingen
  • Sekundær trombocytose
    • Disse patienter behøver ikke cytoreduktiv behandling. Trombocytaggregatorisk behandling (acetylsalicylsyre) næppe heller indiceret, idet den reaktive trombocytose formentlig ikke øger risikoen for tromboemboliske hændelser
    • Evt. behandling rettes mod underliggende årsag

Essentiel trombocytose

  • Trombocyttallets højde er ikke per se relateret til øget tromboseforekomst
  • Samtidig leukocytose er en risikofaktor for trombotisk sygdom ved ET
  • Tidligere har behandlingsindikationen været vejledt af 1) tidligere eller aktuel trombose 2) alder > 60 år 3) konkurrerende trombogene tilstande som DM, hyperkolesterolæmi, hypertensio arterialis 
  • Denne "Wait and Watch" strategi bliver i disse år i tiltagende grad erstattet af "Early Intervention Concept" med henvisning til, at interferon-alpha2 har vist sig at inducere komplette, langvarige hæmatologiske (og dybe molekylærbiologiske remissioner) hos patientgruppen
  • Alle nydiagnosticerede patienter i Danmark tilbydes således i dag indgang i "DALIAH"-protokollen - en landsdækkende protokol, hvor forskellige interferonformuleringer (interferon-alpha2a vs interferon alpha2b hos yngre <60 år, og hos ældre anvendes i tillæg en behandlingsarm med hydroxyurea

Medikamentel behandling

  • Salicylat
    • Alle patienter med essentiel trombocytose og trombocyttal <1000 x 109/L bør have acetylsalicylsyre 75-100 mg/dag
    • Acetylsalicylsyre har eklatant effekt specielt på mikrocirkulatoriske symptomer (erytromelalgi, amaurosis fugax)
    • Ved høje pladetal >1500 x 109/l kan salicylat give blødning og bør ikke anvendes, med mindre patienter debuterer med komplicerende trombose

Blodpladesænkende behandling

  • Ved aktiv cerebrovaskulær eller digital iskæmi skal straks indledes aggressiv cytoreduktiv terapi:

Ældre patienter (> 60 år)

  • Hydroksyurea
    • Har vist at reducere risikoen for tromboemboliske hændelser hos højrisiko patienter med essentiel trombocytæmi, men kan måske være leukemogent
    • Ifølge et engelsk studie er hydroksyurea + aspirin bedre og mere effektivt end anagrelid + aspirin ved essentiel trombocytose
  • Anagrelid
    • Alternativ behandling og er ikke leukemogent 
    • Bør gives med varsomhed til ældre patienter med kardiovaskulær sygdom (stoffet er vasodilaterende)
    • Startdosis almindeligvis 1-2 mg pr. dag i 2-4 doser og kan øges med 0,5 mg hver uge op til en maksimal dose på 10 mg
    • Ca. 30 % af patienterne må ophøre med behandlingen på grund af bivirkninger

Yngre patienter (< 60 år)

  • Interferon alfa2
    • Reducerer effektivt trombocyttallet hos næsten alle patienter
    • Ca. 20-30 % af patienterne må ophøre med behandlingen på grund af bivirkninger
  • Anagrelid
    • Se ovenfor
  • Stamcelletransplantation
    • I meget sjældne tilfælde til yngre patienter med et aggressivt forløb kompliceret af behandlingsrefraktær sygdom og komplicerende tromboser/blødninger

Forløb, komplikationer og prognose

Forløb

  • Essentiel trombocytose
    • Har nær samme overlevelse som baggrundspopulationen
    • Også hos denne patientgruppe - som ved polycythæmia vera og myelofibrose - har nye studier vist, at livskvaliteten er nedsat, bl.a. grundet hypermetabolisme (øget celleomsætning med træthed, vægttab, nattesved) og pga. af circulerende mikroaggregater af trombocytter/leukocytter, som tilstopper mikrocirculationen og giver kompromitteret organfunktion
    • Patienter med myeloproliferativ cancer har en øget risiko for anden cancer

Komplikationer

  • Essentiel trombocytose
    • Blødning
    • Venøs og arteriel tromboemboli
    • Ubehandlet kan digital iskæmi føre til gangræn
    • Neurologiske komplikationer som følge af plademedieret cerebrovaskulær iskæmi
    • Recidiverende spontanaborter og vækstretardation hos fostret rammer ca. 50 % af graviditeterne hos kvinder med essentiel trombocytose
    • Hos nogle få kan sygdommen transformere til akut leukæmi, myelodysplasi eller myelofibrose

Faktaboks

  • Traditionel behandlingsindsats retter sig imod reduktion af tromboembolisk risiko
  • IFN-alfa behandling medfører god hæmatologisk kontrol og kan inducere klonale remissioner
  • JAK1/JAK2 tyrosinkinasehæmmere er effektive til behandling af hypermetabole symptomer og splenomegali, og der er en forbedret overlevelse ved PMF
  • Der pågår et dansk multicenterstudie (DALIAH), som skal afdække forskelle i effekt og bivirkninger mellem IFN-alfa2a og -2b
  • Kombinationsbehandling med IFN-alfa og JAK1/JAK2 tyrosinkinasehæmmere skal afdække, om der opnås synergistisk effekt og forbedret toksicitetsprofil
  • JAK1/JAK2 tyrosinkasehæmmeres antiinflammatoriske effekt er gunstig i forhold til behandling af MPN symptomer, IFN-alfa bivirkninger og inflammatoriske følgesygdomme
  • Statiner har foruden kolesterolsænkende egenskaber også antiproliferative og antiinflammatoriske egenskaber
  • Behandling af MPN ændres i retning af tidligere indsats for at opnå bedre symptomkontrol, hæmme klonal ekspansion og forhindre transformation til myelofibrose

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

  • Der henvises til den generelle patientinformation for patienter med kroniske myeloproliferative sygdomme
    • Alle patienter tilrådes at melde sig ind i MPN-foreningen
    • PV-foreningen arrangerer 2x/år møder og foredrag ved speciallæger med særlig interesse for disse sygdomme. På disse møder diskuteres de seneste landvindinger og de forskellige behandlingsformer samt aktuelle og kommende behandlingsprotokoller i Danmark
  • Polycytæmia vera (PV)
  • Trombocytose

Kilder

Referencer

  1. Campbell PJ, Green AR, , The myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2006;23: 2452-66NEJM
  2. Lin RJ, Afshar-Kharghan V, Schafer AI. , Paraneoplastic thrombocytosis: the secrets of tumor self-promotion.. Blood. 2014;124(2): 184-7PubMed
  3. Schafer AI, Thrombocytosis. JAMA. 2015;314(11): 171-2.PubMed
  4. Ocias LF, Holmström MO, Riley CH, Andersen CL, Rønnov-Jessen D, Starklint J,Frederiksen M, Steffensen MS, Bjerrum OW, Farmer S, Mourits-Andersen T,Hasselbalch HC, Larsen TS., Status and perspectives on chronic myeloproliferative neoplasm treatment. . Ugeskr Laeger. 2015 ;177(19). : pii: V12140652PubMed
  5. Holmström MO, Ocias LF, Kallenbach K, Kjær L, Kristensen TK, Pallisgaard N,Petersen BL, Skov V, de Stricker K, Larsen TS, Hasselbalch HC. . , New disease markers within the chronic myeloproliferative neoplasms. Ugeskr Laeger 2015;177(19): pii: V12140653.PubMed
  6. Koschmieder S, Mughal TI, Hasselbalch HC, Barosi G, Valent P,Kiladjian JJ, Jeryczynski G, Gisslinger H, Jutzi JS, Pahl HL, Hehlmann R, Maria Vannucchi A, Cervantes F Silver RT, Barbui T., Myeloproliferative neoplasms and inflammation: whether to target the malignant clone or the inflammatory process or both. Leukemia 2016;30(5): 1018-24PubMed

Fagmedarbejdere

  • Hans Carl Hasselbalch, professor, overlæge, dr.med., Hæmatologisk afd., Roskilde Sygehus, Københavns Universitet
  • Camilla Sachs, speciallæge i almen medicin, Birkerød
  • John Sahl Andersen, alm. prakt. læge, lektor, ph.d.,
Link til Patienthåndbogen

Kontakt redaktionen

Har du en kommentar til denne artikel?

Lægehåndbogen findes også som app, hent den gratis til iOS eller Android.

Hver uge fremhæver vi en nyredigeret artikel. Bliv fagligt opdateret på Facebook.