Ketoconazol (systemisk)

ATC-kode

J02AB02

Ketoconazol hæmmer kortisolsyntesen gennem hæmning af flere CYP-enzymer i binyrerne.

Anvendelsesområde

Behandling af Cushings syndrom.

Doseringsforslag

Doseres individuelt.

Voksne og børn over 12 år

Sædvanlig initialdosis 400-600 mg dgl. fordelt på 2-3 doser. Vejledt af kortisolmålinger kan dosis øges med 200 mg/dag hver 7.-28. dag.
Sædvanlig vedligeholdelsesdosis 600-800 mg dgl. fordelt på 2-3 doser. Højst 1.200 mg dgl. fordelt på 2-3 doser.
Block-replacement terapi. Kortisolblokade med ketoconazol kan kombineres med substitutionsbehandling med hydrocortison. Vedligeholdelsesbehandling med ketoconazol øges i så fald sædvanligvis med 200 mg dgl.

Bemærk:

Tabletterne tages med et glas vand.
Kan tages med eller uden mad.
I tilfælde af binyrebarkinsufficiens (kortisolmangel): Alt efter sværhedsgrad kan dosis nedsættes (med mindst 200 mg/dag), behandlingen seponeres og/eller substitutionsbehandling med hydrocortison initieres. Efter ophørt binyrebarkinsufficiens kan ketoconazol-behandlingen genoptages med lavere dosis.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for svampemidler af imidazol-typen.
Leverlidelser og/eller leverenzymniveauer over 2 gange den øvre normalgrænse.
Forlænget QTc-interval.
Kombination med lægemidler, hvor ketoconazols hæmmende virkning på CYP3A4 og P-glykoprotein kan give anledning til øget risiko for alvorlige bivirkninger, herunder:
- Visse statiner (fx simvastatin, atorvastatin)
- Visse midler, der kan medføre forlænget QTc-interval (fx methadon, pimozid, sertindol, saquinavir)
- Visse benzodiazepiner (fx triazolam, midazolam, alprazolam)
- Vardenafil hos mænd over 75 år
- Derudover en række andre midler: Dabigatran, eplerenon, ergotamin, everolimus, felodipin, irinotecan, lurasidon, quetiapin, ritonavir, sirolimus, tolvaptan.
- Se endvidere interaktioner.

Forsigtighedsregler

Binyrebarkfunktion

Ved behandlingens start skal dU-kortisol monitoreres med få dages/ugers mellemrum.
Ved etableret behandling kan monitorering af kortisolniveauer i urin eller serum udføres hver 3.-6. måned.
Patienten monitoreres for tegn på binyrebarkinsufficiens og informeres om symptomerne.

Leverfunktion

ALAT og bilirubin skal måles regelmæssigt:

Ugentligt i en måned efter behandlingsstart
Derefter månedligt i 6 måneder
Derefter, ved stabil dosis, hver 3. måned
Ved evt. dosisøgning ugentligt i en måned.

Ved stigning i leverenzymniveauet på mindre end 3 gange normalgrænsen skal leverfunktionen monitoreres hyppigere, og dosis nedsættes med mindst 200 mg dgl.

Ved stigning i leverenzymniveauet på mere end 3 gange normalgrænsen og/eller ved tegn på hepatitis skal behandlingen seponeres.

Forlænget QTc-interval

Ekg udføres:

Før behandlingsstart
Efter 3-7 dages behandling
Ved ordination af medicin, der kan medføre forlænget QTc-interval
På klinisk indikation.

Andre forsigtighedsregler

Ved aklorhydri bør ketoconazol gives sammen med syreholdige drikkevarer, da den manglende aciditet ellers vil hindre optaget.

Bivirkninger

Meget almindelige (> 10 %)	Leverpåvirkning
Almindelige (1-10 %)	Abdominalsmerter, Diarré, Kvalme, Opkastning Binyrebarkinsufficiens Hudkløe, Hududslæt
Ikke almindelige (0,1-1 %)	Trombocytopeni Allergiske reaktioner(herunder anafylaktisk reaktion og angioødem) Svimmelhed Alopeci
Sjældne (0,01-0,1 %)	Alvorlige hepatiske skader(herunder hepatitis, hepatisk nekrose og dødeligt leversvigt)
Ikke kendt hyppighed	Nedsat serum-testosteron(forbigående) Alkoholintolerans Artralgi Intrakraniel trykstigning, Paræstesier Nervøsitet Erektil dysfunktion, Gynækomasti, Oligospermi Dermatitis, Erytem, Erythema multiforme, Fotosensibilitet Perifere ødemer

Interaktioner

Ketoconazol er en kraftig hæmmer af CYP3A4 og P-glykoprotein og metaboliseres selv hovedsageligt via CYP3A4. Kombination med en række andre midler giver derfor anledning til interaktioner.

Se endvidere Elimination og cytokrom P450-systemet og P-glykoprotein for lister over substrater, inhibitorer og induktorer af henholdsvis CYP3A4 og P-glykoprotein.

Eksempler på kombinationer, der ikke bør anvendes:

Alprazolam (bl.a. risiko for respirationsdepression)
Atorvastatin (øget risiko for muskelbivirkninger)
Bosentan (øget risiko for leverbivirkninger)
Cabozantinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Carbamazepin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
Clarithromycin (øget risiko for forlænget QTc-interval og leverbivirkninger ved nedsat nyrefunktion)
Colchicin (øget risiko for colchicin toksicitet, særligt ved nedsat nyrefunktion)
Crizotinib (øget risiko for forlænget QTc-interval og leverbivirkninger)
Dabigatran (øget blødningsrisiko)
Dabrafenib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Dasatinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Domperidon (øget risiko for forlænget QTc-interval))
Dronedaron (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
Ebastin (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Eletriptan
Eplerenon (øget risiko for hyperkaliæmi og hypotension)
Ergotamin (øget risiko for bl.a. ergotisme)
Erlotinib (bl.a. øget risiko for forlænget QTc-interval)
Everolimus (AUC for everolimus øges med ca. 15 gange)
Felodipin (øget risiko for ødem og hjerteinsufficiens)
Fesoterodin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
Haloperidol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Ibrutinib (øget risiko for ibrutinib relateret toksicitet)
Irinotecan
Isavuconazol (øget risiko for bivirkninger af isavuconazol)
Isoniazid (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
Lapatinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Lurasidon
Methadon (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
Midazolam, oral (bl.a. risiko for respirationsdepression)
Naloxegol (AUC for naloxegol øges 12,9 gange)
Nevirapin
Nilotinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Pasireotid (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Phenytoin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
Pimozid (øget risiko for kardiovaskulære bivirkninger)
Quetiapin (øget risiko for quetiapin toksicitet)
Rifabutin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
Rifampicin (ketoconazols biotilgængelighed reduceres væsentligt)
Ritonavir (øget risiko for bivirkninger)
Rivaroxaban (øget blødningsrisiko)
Salmeterol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Saquinavir (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Sertindol (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Sildenafil (øget risiko for bivirkninger)
Simvastatin (øget risiko for muskelbivirkninger)
Sirolimus (AUC for sirolimus øges ca. 11 gange)
Solifenacin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
Sunitinib (øget risiko for forlænget QTc-interval)
Tadalafil (øget risiko for bivirkninger)
Tolterodin (øget risiko for forlænget QTc-interval, særligt ved nedsat nyrefunktion)
Tolvaptan
Triazolam (bl.a. risiko for respirationsdepression)
Vardenafil (øget risiko for bivirkninger, særligt hos mænd over 75 år).

Se endvidere Kontraindikationer.

Eksempler på kombinationer, hvor øget monitorering og/eller dosisjustering anbefales:

Alfentanil, aliskiren, aprepitant, aripiprazol, bortezomib, budesonid, buprenorphin, buspiron, busulfan, cabazitaxel, ciclesonid, ciclosporin, cinacalcet, dexamethason, digoxin, docetaxel, edoxaban, everolimus, fentanyl, fluticason, imatinib, maraviroc, methylprednisolon, midazolam i.v., oxycodon, paclitaxel, phenprocoumon, praziquantel, repaglinid, risperidon, ritonavir, saxagliptin, tacrolimus, sirolimus, verapamil, vinblastin, vincristin, warfarin.

Andre interaktioner

Lægemidler, der øger pH i ventriklen, forringer absorptionen af ketoconazol. Syreneutraliserende midler må først gives 2 timer efter administration af ketoconazol.

Graviditet

Må kun anvendes under visse forudsætninger.

Baggrund: Et case-controlstudie viste ikke øget forekomst af misdannelser hos børn, der var eksponerede for ketoconazol i 1. trimester, men antal af cases var få. Succesfuld behandling af Cushings sygdom under graviditet med ketoconazol har været meddelt; en sådan behandling skal forestås af en specialist.

Se også: Klassifikation - graviditet

45034504

Amning

Bør ikke anvendes, utilstrækkelige data.

Baggrund: Baseret på data fra 1 kvinde er den relative vægtjusterede dosis estimeret til 0,4 %, hvilket almindeligvis er betryggende lavt. Risikoen for påvirkning af barnet er ringe, men kliniske data savnes.

Klassifikation - amning