D-vitamin, mangel

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Som udgangspunkt anbefales ikke screening med D-vitamin måling hos raske individer¹

• Diagnosen vitamin D-mangel stilles på baggrund af typiske symptomer, som proksimal myopati, rakitis og osteomalaci

• Mistanken om diagnosen kan styrkes ved biokemiske fund som hypocalcæmi, hypofosfatæmi, forhøjede basiske fosfataser og evt. forhøjet plasma parathyreoideahormon 

• Vitamin D-mangel defineres som 25-OH D3 < 25 nmol/L, mens vitamin D-insufficiens defineres som 25-OH D3 fra 25-50 nmol/L

• Ved ovenstående symptomer og kliniske fund vil man behandle vitamin D op over 50, uanset om der er tale om vitamin D-mangel eller vitamin D-insufficiens

Sygehistorie og kliniske fund

• Vær særligt opmærksom på personer, som kun sjældent kommer ud i sollys, eller som går tildækket

• D-vitamin mangel gennem længere tid rammer primært bevægeapparatet

• Proksimal myopati

  • Viser sig ved træthed og svækket muskelstyrke

    • Hænderne skal bruges til hjælp for at rejse sig fra stol

    • Problemer med at gå på trapper

    • Gangen kan være bredsporet og vraltende

• Knoglesmerter er sjældnere

  • Begynder typisk over lænderyggen og spreder sig senere til bækken, hofter, lår, ryg og thorax

• Symptomerne ledsages eller kompliceres ofte af depressive tanker

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Diagnosen stilles ved at måle plasma 25-OH-D-vitamin

• Dette kan suppleres med måling af parathyreoideahormon, basiske fosfataser og ioniseret calcium

Følgende inddeling bruges i Danmark

Der er ikke klart defineret nogen grænse for, hvornår der kan forventes en gavnlig effekt af at opstarte behandling med ekstra vitamin D tilskud. I Danmark har vi valgt følgende inddeling: 

• Vitamin D-insufficiens (let mangel)

  • Værdier på 25-50 nmol/l

• Vitamin D mangel

  • Værdier på 12-25 nmol/l

• Svær vitamin D-mangel

  • Ved værdier lavere end 12 nmol/l

• Vitamin D-intoksikation

  • Observeres - når værdierne overstiger >200 nmol/l

Årstidsvariationer

Der er store årstidsvariationer i plasma 25-OH-D-vitamin.

• Et nyligt dansk studie på 2565 voksne viste, at median (5-95% percentil) værdi i efteråret var på 72 (39–115) nmol/L, mens forårsniveauet var 50 (19–99) nmol/L 

• I Danmark ses hos normale bloddonorer en laveste referenceværdi på 10 nmol/l om vinteren og på ca. 40 nmol/l om sommeren

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

Henvisning er sjældent påkrævet, og de biokemiske fund reflekterer årsager og effekter af vitamin D-mangel

• Calcium

  • Ubehandlet påvises som regel værdier i nedre normalområde, fordi øget udskillelse af parathyroideahormon giver calciumøgning

  • Nogle gange er denne mekanisme utilstrækkelig, og calciumniveauet falder

• Fosfat

  • Er i starten normalt

  • Senere kan værdierne blive lidt lave, fordi parathyroideahormon øger nyreudskillelsen

• Parathyroideahormon

  • Normalværdierne varierer med alder og metode

  • Er inverst forbundet med vitamin D-niveauet (25-hydroksyvitamin D)

  • Som regel højere end normalt for at opretholde serum calcium

• Basiske fosfataser

  • Højere end normalt

Andre undersøgelser

• Er som regel ikke påkrævet

Differentialdiagnoser

• Træthed og muskelsmerter af andre årsager

Behandling

Behandlingsmål

• Fravær af symptomer

• Korrektion af vitamin- og mineralmangel

Generelt om behandlingen

• Det er generelt svært at få den tilstrækkelige mængde D-vitamin gennem kost og soleksponering i Danmark - se under medicinsk behandling

• Behandling med D-vitamin er i vid udstrækning ufarligt

Ud over D-vitamin tilskud anbefales generelt:

• Sollys

  • Almindelig soleksponering i 5-30 min. 2-3 gange ugentligt sikrer tilstrækkelig tilførsel (syntese) af vitamin D

• Kost

  • Kosten bliver en vigtig vitamin D kilde, når der er utilstrækkelig soleksponering

    • anbefalet indtag er 400 IU vitamin D til børn og voksne per dag²

Håndtering i almen praksis 

• Generel fokus på råd om D-vitamin til risikogrupper

• Ved klinisk mistanke om mangel, måles plasma 25-OH-D-vitamin

Råd til patienten

• Tilstrækkelig soleksponering og ernæring

Medicinsk behandling

• Doser af D-vitamin angives enten i IE eller mikrogram, og 1 mikrogram svarer til 40 IE

• Peroral D-vitamin tilskud anvendes i dosis, som normaliserer D-vitamin niveauet (> 50 nmol/l), og ved svær D-vitaminmangel er doser af 50 -75 mikrogram nødvendige initialt

• Ved manglende stigning i D-vitamin niveauet kan manglende compliance være årsagen (alternativt malabsorption). Klassisk anbefales det, at tilskud med fedtopløselige vitaminer indtages sammen med et fedtholdigt måltid, dog er der ikke studier, som underbygger dette ved tilskud med d-vitamin³

• Valg af præparat

  • Peroralt tilskud af D-vitamin findes i 5-, 10-, 25- og 35-mikrograms-tabletter og kapsler på 50.000 IE cholecalciferol (vitamin D₃). Desuden findes peroral opløsning med 300.000 IE ergocalciferol (vitamin D₂) per gram (35 dråber). Hos langt de fleste patienter er peroral behandling tilstrækkelig til at normalisere D-vitamin niveauet

• I specielle tilfælde

  • Hos patienter med malabsorption kan man starte med intramuskulær injektion med D₂-vitamin 100.000 IE om ugen i de første 6-8 uger, afhængigt af alvorlighedsgrad, og samtidigt påbegyndes peroral behandling med D-vitamin 20-25 mikrogram/daglig (800-1000 IE/dag) og evt. calciumtilskud

  • Intramuskulære injektioner giver trods sikker compliance ofte kun beskeden stigning i D-vitamin niveauet

• Forsigtighed

  • Calciumniveauet bør måles regelmæssigt ved brug af høje doser D-vitamin (over 50 mikrogram pr dag hos mindre børn (1-10 år) og over 100 mikrogram pr. dag hos større børn (11-17 år) og voksne

  • Patienten bør gøres opmærksom på symptomer på hypercalcæmi (appetitløshed, forstoppelse, kvalme, opkast, mavesmerter, muskelsmerter, træthed) og instrueres i at tage kontakt med læge for kontrol af serumcalcium, hvis sådanne symptomer optræder

  • 25-OH-D-vitamin bør kontrolleres med 3 måneders interval, senere med 6 og 12 måneders interval ved behandling med høje doser vitamin D

• Oplys om de forebyggende tiltag

Børn med vitamin D-mangel og risiko for rakitis

• Mangel på D-vitamin bør behandles aggressivt for at undgå rakitis

• Der anvendes cholecalciferol (Vitamin D₃)

• 1000 IU vitamin D₃  per dag i minimum 3 måneder

Graviditet

• Graviditet medfører et øget behov for D-vitamin

• Mangelsymptomer kan derfor opstå, hvis kvindens D-vitamin-depoter er lave

• D-vitamin-mangel hos moderen kan medføre rakitis hos barnet

Forebyggende behandling⁴

• Alle voksne og børn fra 4 år anbefales et kosttilskud med 5-10 mikrogram (200 - 400 IU) vitamin D i vinterhalvåret (fra oktober til april)

• Følgende grupper anbefales kosttilskud med 10 mikrogram (400 IU) vitamin D hele året:

  • Børn fra 2 uger og indtil 4 år

    • NB: Spædbørn, som dagligt får 800 ml modermælkserstatning med 1,3 µg D-vitamin pr. 100 ml eller mere, skal dog ikke have D-vitamintilskud. Hvis forældrene ønsker at give barnet en børnevitaminpille, skal barnet ikke samtidig have D-vitamintilskud

  • Gravide og ammende

  • Børn og voksne med mørk hud

  • Børn og voksne, som bærer en tildækkende påklædning om sommeren

  • Børn og voksne, som ikke kommer udendørs til daglig, eller som undgår sollys

• Følgende grupper anbefales kosttilskud med 20 mikrogram (800 IU) vitamin D og 800-1000 mg calcium hele året:

  • Personer over 70 år

  • Personer i plejebolig og hjemmepleje, uanset alder

  • Personer i øget risiko for knogleskørhed, uanset alder

• Eksponering for sollys kan give nok tilførsel af vitamin D, der anbefales 5-30 min. et par gange ugentligt

• Undgå underernæring eller fejlernæring

Henvisning

• Tilstanden kan ofte behandles af den praktiserende læge

Opfølgning

• P-25-OHD-vitamin bør kontrolleres med tre måneders interval ved høje doser vitamin D behandling (over 50 mikrogram per dag til små børn (1-10 år) og over 100 mikrogram per dag til større børn (11-17 år) og voksne). Senere kan intervallerne øges til seks og 12 måneder

• Ved insufficiens er der derimod ikke indikation for kontrolmåling, når patienten er sat i behandling

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Tilstanden udvikler sig over tid

• Da symptomerne er så generelle, er det let at overse diagnosen

• Der kan gå flere måneder, før symptomerne forsvinder, selvom der ikke længere foreligger en D-vitamin mangel

Komplikationer

• Rakitis hos børn af mødre med vitamin D-mangel

Prognose

• Prognosen er god ved tidlig behandling

• Behandling med D-vitamin har en forbløffende effekt hos de yngre

• Hos de ældre, som ofte har haft D-vitamin-mangel i mange år, er der mindre effekt. I mange tilfælde er det en kronisk, behandlingsresistent smertetilstand 

Baggrundsoplysninger 

Definition

• Plasma 25-OH-vitamin D3 anvendes til vurdering af D-vitaminstatus

• Både D2 og D3 er inaktive former, der omdannes til 25-hydroxy vitamin D i leveren

• Vitamin D (cholecalciferol, D₃) dannes i huden under UVB-stråling, derudover kan vitamin D absorberes fra tarmen

• Der er ikke definerede grænser for, hvornår substitution med D-vitamin gavner det enkelte individ. Dog er der ekspertkonsensus om, at der er gavn ved substitution af niveauer under 25 nmol/l²

• D-Vitamin mangel kan medføre

  • Hos børn: rakitis, væksthæmning og knogledeformiteter

  • Hos voksne: udløses eller forværres osteopeni og osteoporose, forårsager osteomalaci med smertefuld proksimal muskelsvaghed - særligt i bækkenpartiet - og øget risiko for frakturer

• Svær D-vitamin mangel

  • Forekommer oftest ved malabsorption og ensidig kost, ellers er tilstanden sjælden

  • Øget risiko ses hos personer, som sjældent kommer udendørs, eller som går tildækket og derfor ikke bliver soleksponeret 

• D-vitamin mangel

  • Det er veldokumenteret, at let til moderat D-vitamin mangel forekommer hyppigt, specielt blandt ældre, plejehjemsbeboere og hos patienter med lårbensfrakturer 

Forekomst

• D-vitamin insufficiens er hyppigt forekommende i Danmark. Hyppigheden er størst om foråret, hvor 10- 15% har vitamin D < 50 nmol/l

Normal fysiologi

• D-vitamin er et hormon med mulighed for lokal aktivering og påvirkning af en lang række celler og organsystemer

• D-vitamins vigtigste fysiologiske funktion er at opretholde tilstrækkeligt høje koncentrationer af calcium og fosfat i blodet til at sikre optimale forhold for funktionen af nerver, muskler og knogler

• Hovedfunktionen af D-vitamin er at øge absorptionen af calcium, magnesium og fosfat fra tarmen

• Men D-vitamin synes også at have andre systemiske effekter, da 1,25 (OH)₂D-receptorer også findes i andet væv, som fx paratyroidea, knogler, nyrer, hud, hjerne, hypofyse, aktiverede lymfocytter og forskellige tumorer

Ætiologi og patogenese⁵

• D-vitamin indtagelse/dannelse

  • Insufficient ernæring og lav soleksponering

  • Insufficient endogen syntese

• Omsætning i kroppen

  • D-vitamin hydroxyleres i leveren til 25-hydroxyvitamin D (25-OHD), der er den vigtigste cirkulerende form for D-vitamin

  • Den videre hydroxylering foregår primært i nyrernes proximale tubuli, hvor 25-OHD videreomdannes ved en 1-alfa-hydroksylase til 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)₂ D), som er den metabolisk aktive form

  • 1-alfa hydroxylase findes sammen med D-vitaminreceptoren udbredt i mange væv, herunder bryst, prostata, colon, lunge, knogler, paratyroidea, pancreas, immunsystem, karvæg og i placenta

  • D-vitaminer deponeres i fedtvæv. Da leverens synteseevne er meget stor, antages det, at plasma 25-OHD afspejler individets samlede D-vitamin status

  • Måling af plasma 1,25(OH)₂ D er uegnet til vurdering af D-vitamin status, da denne metabolit er under aktiv hormonel regulering og desuden kan være kompensatorisk forhøjet ved lettere grader af osteomalaci

• Osteomalaci og rakitis

  • Demineraliseret osteoid kan akkumuleres på steder, hvor modellering og remodellering foregår (osteomalaci)

  • Osteomalaci kan forekomme hos voksne, som mangler calcium, fosfat eller D-vitamin 

D-vitamin kilder

• Mennesker får D-vitamin (cholecalciferol, D₃) fra soleksponering, fra kosten og fra kosttilskud (ergocalciferol (D₂) og cholecalciferol (D3))

• Ergocalciferol (D₂-vitamin) dannes i planter og cholekalciferol (D₃-vitamin) dannes i dyr (og mennesker)

• Sollys og D-vitamin

  • Bidraget fra solen til D-vitamin syntesen afhænger af breddegrad, årstid, eksponering for direkte sollys og hudfarve

  • Ultraviolette B-stråler med bølgelængde 290-315 nm medfører omdannelse (fotolyse) af 7-dehydrokolesterol i huden til præcholecalciferol (prævitamin D₃), som så omdannes til cholecalciferol (vitamin D₃)

  • Da overskud af prævitamin D₃ eller vitamin D₃ ødelægges af sollyset, vil betydelig soleksponering ikke forårsage D-vitaminintoksikation

• Kost

  • En kost rig på fed fisk kan forhindre udvikling af D-vitamin mangel

• Kosttilskud

  • Både D₂ og D₃ findes i kosttilskud

• D-vitamin fra huden og kosten metaboliseres i leveren til 25-hydroxyvitamin D, som metaboliseres til sin aktive form 1,25-dihydroxyvitamin D i nyrerne. Nyrernes produktion af 1,25-dihydroxyvitamin D stimuleres af parathyreoideahormon (PTH) og af hypofosfatæmi og hæmmes af 1,25-dihydroxyvitamin D

Calcium, fosfat og knoglemetabolisme

• Uden D-vitamin vil kun 10-15 % af calcium i kosten og omkring 60 % af fosfatet blive absorberet

• Interaktionen mellem 1,25-dihydroksyvitamin D og vitamin D-receptoren øger optagelsen af intestinalt calcium til 30-40 % og fosfat til 80 %

• Parathyreoideahormon (PTH) øger reabsorptionen af calcium i nyrerne og stimulerer nyrerne til at producere 1,25-dihydroxyvitamin D. PTH aktiverer også osteoblaster, som stimulerer omdannelsen af preosteoklaster til modne osteoklaster, som til gengæld opløser den mineraliserede kollagenmatrix i knoglen og giver osteopeni og osteoporose og øget risiko for fraktur 

• Mangel på calcium og D-vitamin in utero og i barndommen kan hindre maksimal aflejring af calcium i skelettet. Hvis D-vitamin manglen fortsætter, bliver parathyreoidekirtler maksimalt stimulerede, hvilket fører til sekundær hyperparathyreoidisme

Klinisk betydning af vitamin D-mangel  

• Moderat til svær mangel på D-vitamin (< 25 nmol/l) anses for at være en risikofaktor for sekundær hyperparathyreoidisme, knoglemineraltab og osteoporotiske frakturer

• D-vitamin insufficiens 25-50 nmol/L vil kunne give påvirkning af bl.a. basisk fosfatase og PTH, mens det er usikkert, i hvilken grad det påvirker andre funktioner som immunmodulerende og antineoplastiske effekter

• D-vitamin har fået øget opmærksomhed gennem de senere år, da nyere forskning tyder på, at vitaminet også har betydning for andre vigtige funktioner og mangeltilstande, er blevet associeret til type 1-diabetes, præeklampsi, multipel sklerose, hjerte-kar-sygdomme, immunrespons, cancer med mere. Der foreligger imidlertid modstridende resultater, således er der ikke evidens for systematisk behandling med D-vitamin til ovenstående sygdomme

Ikke-ossøse effekter af moderat D-vitamin mangel 

• Symptomatisk hypocalcæmi med kramper

  • Særligt hos spædbørn under 6 måneder af mødre som har en ubehandlet, ofte subklinisk, osteomalaci

• Myopati

  • Proksimal myopati hos børn og unge

  • Kan give kardiomyopati med hjerteinsufficiens

• Myelofibrose

  • Kan medføre pancytopeni eller mikrocytær hypokrom anæmi, som normaliseres ved behandling med vitamin D

• Andre forstyrrelser

  • Nogle studier tyder på, at tidlig vitamin D-insufficiens kan disponere til multipel sklerose, nogle former for kræftsygdomme, autoimmune sygdomme, infektioner, skizofreni, apopleksi og hjertesygdom i voksenalderen, men ved randomiserede forsøg er der ikke fundet gavnlig effekt af D-vitamin tilskud

Disponerende faktorer

• Personer som ikke færdes udendørs og dermed ikke får sollys

• Personer der går tildækkede

• Underernærede

• For tidlig fødte børn

  • På grund af utilstrækkelig tilførsel af calcium og fosfat

• Solfaktor >15 blokerer mere end 99 % for dannelsen af D-vitamin i huden

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad bør du informere patienten om

• Behovet for livslang forebyggende behandling - hvis vedkommende er i risiko for vitamin D-mangel 

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Får du D-vitamin nok Brochure fra Fødevarestyrelsen

• Fødevarestyrelsens side om D-vitamin

• D-vitamin mangel

• D-vitamin | Vælg Klogt (vaelgklogt.dk)

Illustrationer

• D-vitamin, dannelse af

• D-vitamin produktion i huden 

• Kort animation om dannelse af D-vitamin i huden