Cervixcytologiske forandringer, HPV og Cervical intraepithelial neoplasi (CIN)

Resumé

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Forandringer i overfladecellerne på cervix inddeles efter sværhedsgrad og celletype (ASCUS, LSIL, HSIL, ASC-H, AGS, AIS)

• Der findes 13 genotyper af HPV der anses for at være oncogene (dvs kræftfremkaldende); disse betegnes som high-risk (hr)HPV(Human papillom virus)

• Cervikal intraepithelial neoplasi (CIN) opstår i transformationszonen på cervix, hvor overfladeepithel og endocervikale kirtler involveres

• CIN inddeles i forskellige grader (1-3) på basis af udbredning og sværhedsgrad

• Ved CIN er der forstyrret cellemodning og kerneabnormiteter med tab af polaritet samt mitoser i forskellig højde i epitelet, mens basalmembranen er intakt

• Diagnosen CIN er en histologisk diagnose og stilles på en biopsi fra cervix

• Cervixcytologisk undersøgelse (smear) anvendes til screening og kan og bør ikke anvendes til diagnostik ved symptomer eller synlige forandringer på cervix

Sygehistorie

• De fleste patienter med CIN er asymptomatiske og diagnosticeres i screeningsprogrammet for livmoderhalskræft 

• Vedvarende kontaktblødning bør foranledige gynækologisk undersøgelse og henvisning til gynækologisk speciallæge mhp. udredning for CIN (ved tydelig synlig tumor kan henvises i kræftpakke)

• Vedvarende blødningsforstyrrelser eller postmenopausal blødning kan ses hos peri- og postmenopausale kvinder med CIN/HPV infektion

Kliniske fund

• Mange patienter med CIN har helt normale forhold sv.t. cervix ved gynækologisk undersøgelse

• Ved CIN kan cervix være irriteret, erytematøs og let blødende formentlig pga. HPV infektion

• Ved synlig tumor eller mistanke om tumor henvises til enten afdeling med højtspecialiseret funktion for udredning og behandling af cervixcancer eller speciallæge i praksis/regionshospital

Undersøgelse i almen praksis

Screening for livmoderhalskræft

• Der findes to metoder til screening for cervixcancer: Den cellebaserede og den HPV-baserede screening. Begge metoder er velafprøvede og effektive til at finde de kvinder, der har en risiko for at udvikle cervixcancer. Ved begge metoder tages en prøve fra livmoderhalsen.

• Screening for livmoderhalskræft foregår i almen praksis

• En celleprøve fra livmoderhalsen bør tages fra slimhinden både i livmoderhals-kanalen og på selve livmoderhalsen incl. overgangen mellem de to områder. Prøvematerialet forberedes til mikroskopi ved den væskebaserede teknik ved at anbringe prøvematerialet i den tilhørende beholder med væske, hvorfra cellerne efterfølgende overføres til objektglas i laboratoriet. Fordelen ved den væskebaserede teknik er, at der både kan udføres mikroskopi og test for hrHPV på samme prøve

Den danske screeningsprogram for livmoderhalskræft 1.1.2025

Sundhedsstyrelsen har i november 2024 publiceret et notat, der supplerer deres publicerede kliniske retningslinie fra 2018. Notatet omhandler ændring i strategi for screening for livmoderhalskræft gældende de 30-59 årige kvinder, hvor man i 2018 anbefalede en differentieret implementering af screening baseret på test for høj-risiko HPV. 

• Kvinder i alderen 23-29 år:

  • Tilbydes celle-baseret screening hver 3. år

  • Kvinder i denne aldersgruppe har høj forekomst af forbigående HPV infektion. Screening med hrHPV vil derfor medføre unødig opfølgning / overbehandling

• Kvinder i alderen 30-64 år:

  • Tilbydes HPV baseret screening hver 5. år.

  • Findes der HPV i prøven undersøges den også for celleforandringer

Praktisk udførelse

• Prøven tages enten med cytobrush, som forsigtigt roteres to fulde omgang i cervikalkanalen, eller med plastspatel og børste, helst uden at fremkalde blødning. Materialet rystes ud i væskebeholderen. Ved brug af kombinationsbørste medsendes børstehovedet i beholderen.

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Hos postmenopausale kvinder er transformationszonen ofte højtbeliggende i cervikalkanalen. Såfremt smear vurderes ikke sufficient, bør det gentages eller patienten bør sendes til praktiserende speciallæge, såfremt man ikke kan opnå sufficient materiale

• Man bør undgå at tage smear, når kvinden har menstruation

• Ved synlig tumor på cervix undlades at tage smear, og patienten henvises i kræftpakke til afdeling med højt specialiseret funktion indenfor udredning og behandling af cervixcancer

• Kvinder, der er HPV vaccineret, skal fortsat følge screeningsprogram for livmoderhalskræft

• Immunsupprimering øger risiko for persisterende HPV-infektion

• Cirka 25% af de inviterede kvinder deltager ikke i screeningsprogrammet, og disse kvinder tegner sig for cirka halvdelen af alle nye tilfælde af livmoderhalskræft

• Der bør være fokus på information om nytten af screeningsprogrammet i almen praksis. Sundhedsstyrelsen har udarbejdet ny informationsfolder der er tilgængelig til download

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på hospital

Følgende kvinder henvises til udredning for CIN hos gynækologisk speciallæge*:

• Patienter med svære celleforandringer (HSIL og ASC-H), atypisk cylinderepithel (AGS), adenocarcinoma in situ (AIS) på smear

• Patienter med atypisk pladeepithel (ASCUS) eller lette celleforandringer (LSIL) og positiv HPV i smear

• Kvinder > 60 år med pos hrHPV test

• Patienter med maligne celler i smear eller påvist kræft i biopsier eller konus henvises i kræftpakkeforløb til afdeling med højtspecialiseret funktion for behandling af livmoderkræft

*Der er hverken i det reviderede screeningsprogram eller i DSOGs (Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi) retningslinjer angivet information om henvisning for kvinder 30-59 år med positiv hrHPV og normal cellebaseret prøve. Disse kvinder bør indtil videre henvises til speciallæge mhp yderligere udredning.

• Kvinder henvist til speciallægepraksis med ovenstående fund ved den cellebaserede og/eller HPV baserede screeningstest får foretaget KBC (se nedenfor). Undersøgelsen foretages i GU leje evt. med let lokalbedøvelse. 

  • K = kolposkopi: en vurdering af pladeepithelet på portio og af transformationszonen, som er området med metaplastisk overgang fra pladeepithelet på portio til cylinderepithel i cervikalkanalen. Der anvendes forstørrelse til at se efter suspekte forandringer i transformationszonen. Endvidere påføres en opløsning af eddikesyre, som bevirker at de dysplastiske områder fremtræder hvidfarvede og dermed lettere visualiseres i kolposkopet (acetowhite læsioner)

  • B = biopsi: Der biopteres fra suspekte områder på portio. Hvis der ikke er synlige forandringer tages randombiopsier (kvadrantbiopsier)

  • C = cervixcytologisk undersøgelse: Tidligere anvendtes abrasio fra cervikalkanalen. I dag anvendes grundig cervixcytologisk undersøgelse, der har samme sensitivitet og specificitet

• Afhængig af fund foretages behandling eller opfølgning hos speciallæge

• Speciallæge har ansvar for evt. viderehenvisning af patienten til hospital eller afslutning til fortsat screening via almen praksis.

Differentialdiagnoser

• Ved klinisk mistanke om cervixcancer, fx ved tydelig tumor på cervix, kan henvises direkte i kræftpakkeforløb til afdeling med højtspecialiseret funktion indenfor udredning og behandling af cervixcancer

• Ved tvivl om hvorvidt portio er normal, henvises til gynækologisk speciallægepraksis

• Rutinemæssig anvendelse af smear ved f.eks. blødningsforstyrrelser, vaginalt udflåd, smerter, mistanke om infektion bør undgås

• Undgå de årlige smear, som nogle kvinder ønsker "for en sikkerheds skyld".

• Ved tydelige tegn på genital inflammation/infektion (fx clamydia, svamp, vaginose) skal infektionen behandles før prøvetagning, da inflammatoriske celler vanskeliggør tolkningen af prøven

• Prøvetagning under menstruation og graviditet vanskeliggør tolkningen og bør begrænses 

Graviditet

• Hormonpåvirkning af epithelet på livmoderhalsen kan vanskeliggøre fortolkning og øge risiko for falsk positive fund

• Planlagt screenings-smear udskydes til 8 uger postpartum (eller post-abortem) hos gravide men bør huskes

• Gravide med persisterende blødning, ildelugtende udflåd og/eller synlige forandringer på portio henvises til udredning i gynækologisk speciallægepraksis eller på hospital

• Kontrol af eventuel kendt CIN bør fortsætte under graviditeten og varetages af gynækologisk speciallæge

• De fleste kan gennemføre graviditet og udskyde behandling af CIN til efter gennemført graviditet

Testegenskaber

• Alle patologi-afdelinger i Danmark anvender i dag den væskebaserede teknik til cervixcytologiske tests. Denne metode er vist at have færre uegnede prøver og har desuden den fordel, at hrHPV test kan udføres på samme prøve

• Der er nedsat retningslinjer for kvalitetssikring af screening for livmoderhalskræft. Dette indebærer bl.a. audit af patientforløb, monitorering af screeningens diagnosefordeling og korrelation med histologi. Herudover anbefales afdelingerne at have procedurer for genbedømmelse af celleprøver (primært normale eller uegnede tests), således at potentielt falsk negative prøver opdages inden endelig svarudgivelse

• Der foreligger endvidere anbefalinger til volumen (mindst 25.000 celleprøver årligt) for at vedligeholde kompetencer. Endeligt stilles krav til uddannelse og vedligeholdelse af kompetencer samt bestået certificerings-eksamen

• Der findes en række metoder til måling af hrHPV og efterfølgende HPV-typebestemmelse. Disse metoder udvikles løbende og har vekslende følsomhed for vurdering af forbigående eller persistende HPV infektion. Der er aktuelt regionale forskelle i hvilke tests der anvendes til triagering

• Et falsk negativt svar på screeningstest kan skyldes, at kun normale celler kom med ved opsamling af prøven. Forekomst af falsk negative svar på screening kan vurderes ud fra forekomst af intervalcancere. Muligheden for falsk negative svar er en af årsagerne til tilbud om gentagne screeningstest, da udviklingen af CIN og evt. cervixcancer oftest tager flere år. Der kan dog opstå kræft i eksisterende, oversete celleforandringer mellem de to screeningstests. Dette kaldes intervalcancer. Hyppigheden af intervalcancer i Danmark kendes desværre ikke. Estimaterne er usikre ud fra de opgørelser der er tilgængelige og varierer fra 0,5/10.000 screenede kvinder til 6/10.000 kvinder

Fejlkilder

• Inflammatoriske / infektiøse forandringer

• Blødning

• Tilblanding af eksplorationscreme

• Utilstrækkeligt prøvemateriale

• Gentagne prøver uden endocervikale celler

• Utilstrækkelig fiksering

• Falsk negativ mikroskopi af cytologisk prøve

Opfølgning af unormalt prøvesvar

• Aftal med kvinden, hvordan hun får svar på prøven og konsekvensen af eventuelt unormalt prøvesvar. Aftale journalføres

• Det er lægens ansvar at følge op på unormalt prøvesvar

• Det er lægens ansvar at følge op på insufficient prøve

• Positiv prøve fra screeningsprogrammet følges op med henvisning til gynækolog eller fornyet prøve efter anvisning i patologisvaret

Behandling

Behandlingsmål

Generelt om behandlingen

Håndtering i almen praksis

• Almen praksis har en stor rolle og bidrager væsentligt til information om, udførelse af og håndtering af screeningsvar for cervixcancer

• Almen praksis har ansvar for opfølgning og henvisning til yderligere udredning ved patologisk screeningsvar fra cervix

• Almen praksis har ansvar for opfølgning af ikke-sufficiente screeningsprøver fra cervix

Information til patienten

• Lette celleforandringer på livmoderhalsen udvikler sig sjældent til kræft

• Alle celleforandringer kan helbredes spontant eller gå tilbage til et lavere stadium. Jo højere stadium af celleforandringer, jo lavere chance for spontan helbredelse

• Rygning nedsætter immunforsvarets evne til at bekæmpe HPV infektion og påvirker derfor kroppens evne til at helbrede celleforandringer. Man anbefaler derfor rygestop

• Ved CIN2 forandringer anbefales hos kvinder med graviditetsønske opfølgning med celleprøve og vævsprøver fra livmoderhalsen efter 6 måneder

• Svære celleforandringer på livmoderhalsen (CIN3) har relativ lav chance for spontan helbredelse og behandles derfor med keglesnit

• De fleste yngre kvinder med CIN3 på livmoderhalsen helbredes ved keglesnit og kan bevare fertiliteten

• Hos ældre kvinder kan der gemme sig sværere celleforandringer eller kræft højere oppe i livmoderhalsen. Man udreder derfor ofte alle grader af celleforandringer med keglesnit.

• Keglesnit er tilstrækkelig behandling af celleforandringer på livmoderhalsen.

• Efter keglesnit anbefales opfølgning med celleprøve fra livmoderhalsen og HPV test efter 6 måneder. 

• Såfremt patienten har stort ønske om fjernelse af livmoderen opvejes fordele og ulemper i samarbejde med patienten. Evt. fjernelse af livmoderen bør altid forudgåes af keglesnit så man sikrer, at man ikke overser kræftforandringer, der ikke var synlige ved almindelige vævsprøver fra livmoderhalsen

Kirurgi

• Konisation udføres oftest i lokalbedøvelse i gynækologisk speciallægepraksis eller på gynækologisk afdeling på hospital. Hvis kvinden ikke kan tolerere at få indgrebet foretaget i lokalbedøvelse, kan man tilbyde fuld bedøvelse på hospitalet.

• Konisation foretages som loop-konisation med el-slynge eller ved udskæring af konus med nålebrænder

• Man efterbrænder kaviteten og kanten på livmoderhalsen med kuglebrænder, således at evt. rest-CIN i bunden og randene af den udskårne konus brændes

• Efter keglesnit anbefales opfølgning med cytologi og HPV test efter 6 mdr.

• Hos de fleste kvinder kan man foretage gentagne loop-konisationer, hvis det er indiceret 

• Destruktive behandlinger som fx kryobehandling kan anvendes ved CIN1 men anbefales generelt ikke. Ulempen er manglende væv til diagnostik og usikkerhed om behandlingen har været sufficient. Desuden vil mange CIN1 forandringer regrediere spontant hos yngre kvinder

• Konisation er generelt tilstrækkelig behandling for CIN i alle aldre

• Evt. hysterektomi (fjernelse af livmoderen) bør forudgåes af diagnostisk konisation. Selve hysterektomien foretages i dag oftest med minimal invasiv kirurgi (laparoskopisk, robotassisteret laparoskopisk eller evt. vaginalt). Man bør sikre fri vaginal resektionsrand, optimalt ved peroperativt frys, således at man undgår efterfølgende behov for opfølgning af VaIN (Vaginal intraepithelial neoplasi) i vaginaltoppen

Behandling af CIN

• CIN håndteres og følges i gynækologisk speciallægepraksis eller på hospital under hensynstagen til gradering af CIN, tidligere HPV infektion/CIN, alder og fertilitetsønske

• Generelt anbefales det at inddrage patienten i beslutningen om evt. observation af CIN, yderligere diagnosticering og behandlingsniveau

• CIN1 og CIN2 forandringer har en relativ høj chance for spontan regression, og hos yngre med fertilitetsønske, vil man derfor ofte vælge at observere i et opfølgningsprogram. Selvom kvinden ikke har fertilitetsønske, kan man også tillade sig at observere i et opfølgningsprogram i samråd med patienten både for CIN1 og CIN2. Der er større chance for spontan regression af CIN1 forandringer end CIN2 forandringer.

• Alder, fertilitetsønske, tilstedeværelse af hrHPV, varighed af CIN har indflydelse på, hvad man vil anbefale den enkelte kvinde

• Ved CIN1 anbefales opfølgning men hos ældre kvinder overvejes keglesnit især ved positiv HPV

• Ved CIN2 kan anbefales opfølgning hos kvinder med fertilitetsønske. Efter 2 år typebestemmes HPV og samtale med kvinden om fortsat opfølgning eller konisation

• Ved CIN3 anbefales konisation uanset alder

• Hos postmenopausale kvinder med CIN1 kontrolleres cytologi og HPV efter 6 måneder. Man kan overveje diagnostik konisation

• Hos postmenopausale kvinder med CIN2 anbefales konisation

• Hos postmenopausale kvinder med positiv hrHPV vil man ved ikke synlig transformationszone ofte anbefale diagnostisk konisation.

• Generelt er konisation tilstrækkelig behandling for CIN i alle grader.

• Såfremt kvinden har stort ønske om hysterektomi drøftes fordele og ulemper med patienten. Såfremt der udføres hysterektomi, bør dette altid forudgåes af diagnostisk konus for at sikre, at man ikke overser invasive foci forud for operation, idet det kirurgiske omfang vil afhænge af størrelse og invasionsdybde af disse.

Forebyggende behandling

• Langt hovedparten (>99%) af alle tilfælde med cervixcancer forekommer blandt kvinder med HPV infektion. I de sjældne tilfælde hvor der ikke påvises HPV infektion ved cervixcancer, skyldes det enten at det rent teknisk ikke var muligt at påvise virus ved laboratorieundersøgelse, eller at kræften ikke udgik fra livmoderhalsens celler

• Hovedårsagen til CIN og cervixcancer er infektion med HPV. Det er primært de såkaldt onkogene HPV-typer, såkaldt højrisiko (hr)HPV-typer, der fører til CIN2/3 og cancer. To genotyper, HPV 16/18 er tilsammen årsag til 70% af alle cervixcancer-tilfælde. Der findes i dag en HPV-vaccine, der dækker syv onkogene HPV-typer (16/18/31/33/45/52 og 58) og to lav-risiko HPV typer (6 og 11) og som antages at kunne forebygge 90% af cervixcancer-tilfælde

Vaccination mod livmoderhalskræft

• HPV vaccination indgår i det danske børnevaccinationsprogram og er gratis

• Der findes tre godkendte HPV vacciner. Den ni-valente vaccine tilbydes aktuelt i det danske børnevaccinationsprogram og gives i et to-dosis program i 12 års alderen. Minimumsintervallet mellem de to doser er 5 måneder og vaccinationsserien skal være færdiggjort indenfor 13 måneder. Såfremt disse intervaller ikke overholdes, skal der gives i alt tre doser. Minimumsintervallet mellem 2. og 3. dosis er i så fald tre måneder

• Der er høj evidens for at HPV vaccination forebygger CIN2+ hos børn og unge kvinder op til 26 års alderen. Effekten er størst for de forandringer, der er forårsaget af HPV 16/18 og størst hos individer, der er negative for hrHPV på vaccinationstidspunktet

• Der er moderat evidens for, at HPV-vaccination nedsætter forekomst af CIN2+ hos kvinder op til 45 års alderen, som på vaccinationstidspunktet er negative for HPV16/18¹

• Der er ikke evidens for, at HPV vaccination som tillæg til konisation i behandling af CIN kan nedsætte risikoen for tilbagefald / persisterende CIN²

Henvisning

• Kvinder med atypisk pladeepithel (ASCUS) eller lette celleforandringer (LSIL) og hrHPV på smear skal henvises til udredning for CIN hos gynækologisk speciallæge

• Patienter med svære cervixcytologiske forandringer (HSIL og ASC-H), atypisk cylinderepithel (AGS), adenocarcinoma in situ (AIS) skal henvises til udredning for CIN hos gynækologisk speciallæge

• Påvist hrHPV hos kvinder >60 år henvises til udredning for CIN hos gynækologisk speciallæge. Da transformationszone sjældent er synlig hos denne gruppe, anbefales ofte diagnostisk konus DSOG guideline NKR om celleforandringer på livmoderhalsen med fokus på kvinder 60+ 

• Patienter med maligne celler i smear eller påvist kræft i biopsier eller konus henvises til afdeling med højtspecialiseret funktion for behandling af livmoderkræft i kræftpakkeforløb: SST 2019 pakkeforløb livmoderhalskræft

• SST 2019 indgang i pakkeforløb for livmoderhalskræft for almen praksis

• De regionale forløbsbeskrivelser for livmoderhalskræft

Opfølgning

• Abnorm cervixcytologi afføder enten kontrol eller henvisning til yderligere udredning afhængig af samtidig forekomst af HPV, sværhedsgrad og evt. tidligere abnorme fund

• Generelt vil anbefaling til opfølgning være anført i svarafgivelsen fra det enkelte laboratorium

• Da der i det nye screeningsprogram ofte vil foretages triagering med HPV-test, vil det oftest være yngre kvinder med ASCUS/LSIL uden samtidig påvist hrHPV, der skal følges op i almen praksis med fornyet cervixcytologisk undersøgelse. Tidsinterval vil stå anført på svar-afgivelsen 

• Opfølgning efter konisation med frie rande er cervixcytologi og HPV test 6 måneder efter konisation og kan foregå i almen praksis. Ved normal cervixcytologisk undersøgelse og ikke påvist hrHPV, kan patienten sættes tilbage i screeningsprogrammet DSOG guideline NKR om celleforandringer på livmoderhalsen med fokus på kvinder 60+ 

• Opfølgning efter konisation uden frie rande foregår indtil videre i gynækologisk speciallægepraksis 6+6 måneder efter konisation. Ved normal cervixcytologisk undersøgelse og ikke påvist hrHPV kan pt. sættes tilbage i screeningsprogrammet

Sygdomsforløb, komplikationer, senfølger og prognose

Sygdomsforløb af cervikal intraepithelial neoplasi (CIN)

• Cervikal intraepithel neoplasi opstår i overfladecellerne i tranformationszonen på cervix som følge af persisterende HPV-infektion. De inddeles efter sværhedsgrad i CIN1-3. Alle grader af CIN kan spontant regrediere, men også persistere eller progrediere enten til sværere grader af CIN eller til cancer. Generelt er risikoen for progression og chancen for spontan regression afhængig af sværhedsgrad af CIN. Man har ikke nøjagtige estimater af regressions- og progressionsrate, idet sådanne studier ikke kan udføres

• Man bør være opmærksom på, at der er betydelig højere progressionsrate af alle grader af CIN hos immunsupprimerede kvinder, og at der hos postmenopausale kvinder kan ”gemme sig” højere grader af CIN i transformationszonen, der er trukket op i cervikal-kanalen

• CIN1: CIN1 forandringer vil ofte regrediere spontant. Cirka 1% vil ubehandlet progrediere til sværere grader af CIN. Dog opmærksomhed på risikogrupper jf ovenfor

• CIN2: Det estimeres, at ca. 15-18% vil progrediere til CIN3, mens 2-5% ubehandlet vil udvikle cancer. I et nyligt dansk studie fandt man, at 47% CIN2 forandringer regredierede blandt de kvinder, som blev håndteret konservativt med observation³

• CIN3: Det estimeres, at ca. 30% af kvinder med CIN3 forandringer vil udvikle cervixcancer, såfremt de ikke behandles

• Kvinden tilbydes opfølgning, henvisning til yderligere diagnostisk udredning eller behandling afhængig af CIN grad, tidligere CIN, alder og fertilitetsønske. Dette er beskrevet ovenfor. Nedenfor beskrives komplikationer til konisation

Komplikationer og senfølger

• Der udføres i DK godt 6000 konisationer årligt. Der foreligger meget sparsom viden om komplikationer associeret til konisation. Konisation foregår i dag med loop-diatermi eller nålebrænder. Der er ikke evidens for højere grad af radikalitet ved kniv-konisation og da indgrebet medfører højere forekomst af komplikationer både på kort og på lang sigt, anbefales det ikke længere. De anførte komplikationer nedenfor henviser derfor til loop-konisation udført med el-slynge eller nålebrænder

• Tidlige komplikationer

  • Hvis lokalbedøvelsen er utilstrækkelig, kan patienten opleve smerter ved proceduren. Tilsvarende kan man risikere at brænde på vaginalvæggen (der ikke er bedøvet), hvis kvinden bevæger sig samtidig

  • Der kan opstå akut blødning fra såret på livmoderhalsen i timerne umiddelbart efter indgrebet, og når sårskorpen falder af efter 3-5 dage. I enkelte tilfælde kan det være nødvendigt at sætte en sutur for at opnå hæmostase

  • Mange oplever ildelugtende udflåd fra skeden i op til 2-3 uger efter konisation. Dette opstår oftest blot som følge af helingsprocessen i skedens mikrobiologiske miljø og er sjældent udtryk for infektion. Ved smerter, feber og tiltagende udflåd kan der dog være tale om infektion, der behandles med antibiotika

  • På grund af risikoen for blødning frarådes coitus i 3 uger efter konus

• Senkomplikationer

  • Konisation, og især gentagne konisationer, kan medføre cervixinsufficiens

  • Der er set øget risiko for præterm fødsel, øget risiko for ekstrem præterm fødsel/senabort⁴ og øget risiko for lav fødselsvægt efter een konisation med yderligere øget risiko efter gentagne konisationer. Det anbefales at henvise kvinder, der har fået udført en eller flere konisationer, til vurdering af cervixlængden tidligt i svangerskabet⁵,⁶

Manglende radikalitet

• Det er uklart hvor stor en andel, det drejer sig om, men en vis andel af de udførte konisationer er med ikke-frie margener, enten vaginalt, lateralt eller endocervikalt. Idet både kavitet og rande på cervix efterbrændes, er det dog i praksis, formentlig kun en lille andel, af konisationer, der ikke er radikale.

• Termiske forandringer kan gøre resektionsrandene vanskelige eller umulige at bedømme

• Ikke-frie resektionsrande fordrer tættere opfølgning med cervixcytologi og HPV test efter 6 + 6 måneder, suppleret med kolposkopi og portiobiopsier ved påvist hrHPV og/eller svære cervixcytologiske forandringer (HSIL, AGC, AIS eller ASCH)

Prognose

Cervikal intraepithelial neoplasi

• Langt de fleste helbredes for CIN ved spontan regression eller ved konisation

• Manglende radikalitet i konus predikterer recidiv/persisterende CIN

• Der er ikke evidens for, at HPV-vaccination som tillæg til konisation i behandling af CIN kan nedsætte risikoen for tilbagefald /persisterende CIN⁷

• Ved recidiv /persisterende CIN efter konisation hos kvinder, der ikke har et graviditetsønske, kan hysterektomi være en løsning

Cervixcancer

• Screeningsprogrammet for livmoderhalskræft er gradvist indført og udvidet siden 1960’erne og har medført fald i forekomst og dødelighed af cervixcancer i Danmark

• Livstidsrisikoen for livmoderhalskræft for danske kvinder er faldet fra 3.5% før indførelsen af screening for cervixcancer til nu 1%

• I samme tidsperiode er dødeligheden faldet fra 1.5% til 0.3%

• Der diagnosticeres knap 400 nye tilfælde årligt, og ca. 100 kvinder dør årligt af cervixcancer i Danmark

• Næsten halvdelen (45%) er alle de kvinder, der fik påvist cervixcancer i perioden 2006-2015, var under 45 år

• Blandt kvinder i screeningsalderen forekommer 45% af kræfttilfældene blandt de kvinder, der ikke har taget imod tilbuddet om screening⁷ 

• Det estimeres, at for hver 6-8 kvinder, der får foretaget konisation afledt af screeningsprogrammet, forebygges et tilfælde af cervixcancer i DK⁷

• I danske kohortestudier med langtids-follow up er vist, at tidligere infektion med hrHPV (især med typerne 16/18/31og 33) prædikterer øget risiko for senere udvikling af CIN3 og cervixcancer⁸ 

• Det forventes, at forekomsten af cervixcancer falder betragteligt, når langtidseffekten af HPV vaccination i børnevaccinationsprogrammet slår igennem. Dette forudsætter fortsat høj vaccinetilslutning

Hyppighed

• Cirka 420.000 kvinder undersøges årligt i det danske screeningsprogram for cervixcancer

• Knap 30.000 kvinder har abnorm cervixcytologisk test og får taget vævsprøver fra cervix

• I 2009 udførtes cirka 6500 konisationer

• Cirka 17% af danske kvinder vil på et tidspunkt i livet få tilbudt konisation pga. CIN² 

• Livstidsrisikoen for at blive smittet med HPV er cirka 80 % 

• Prævalensen af HPV-infektion er højest blandt yngre kvinder lige efter den seksuelle debut og falder med stigende alder

• En dansk undersøgelse viste, at prævalensen af infektion med hrHPV typer var 20% blandt kvinder bosiddende i Storkøbenhavn. Prævalensen faldt med alderen fra ca. 40% hos 23-29 årige til 6-10% hos 60-65 årige^3 7, ⁹ 

Baggrundsoplysninger

Definition

• Cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) er intraepitheliale forandringer i transformationszonen på cervix, hvor det flerlagede pladeepithel går over i cylinderepithel

• CIN klassificeres (CIN1-3) efter hvor stor en andel af overfladeepithelet, der er påvirket

• Ved CIN er epithelets lagdeling delvist bevaret og basalmembranen intakt i modsætning til invasiv sygdom (cancer), hvor basalmembranen er gennemvokset 

• CIN1 og 2 vil oftest regrediere eller persistere uændret, men kan progrediere til CIN3 og cervixcancer

Inddeling

• Forandringer i pladeepithelet inddeles efter Bethesda-klassifikation i 4 cytologiske hoveddiagnoser.

  • ASC – atypiske pladeepithelcelleforandringer, som inddeles i:

    • ASCUS – atypiske pladeepithelceller af ukendt betydning

    • ASCH – atypiske pladeepithelceller, mulig HSIL

• LSIL – let grad af pladeepithelforandring

• HSIL – svær grad af pladeepithelforandring

• Planocellulært karcinom

• Forandringer i cylinderepithelet er i Bethesda-klassifikationen opdelt i 3 cytologiske hoveddiagnoser:

  • AGC – atypiske cylinderepithelceller

  • AIS – adenocarcinoma in situ

  • Adenocarcinom

Cervikal intraepithelial neoplasiklassifikationen anvendes til vævsprøver fra pladeepithel i cervix ved histologisk diagnostik af forstadier til cervixcancer.

• CIN1 – Kerneforandringer af let grad i hele epithelets tykkelse men primært i basale 1/3. I den opmodnede del af epithelet kan ses virusbetingede forandringer pga. HPV infektion. Få mitoser

• CIN2 – Mere udtalte kerneforandringer og flere mitoser, nu involverende epithelets basale 2/3

• CIN3 – Kerneforandringer samt talrige og ofte atypiske mitoser i hele epithelets tykkelse. Basalmembranen er intakt

Humant papillomvirus (HPV)

Forekomst

• Mindst 99% af alle tilfælde af livmoderhalskræft forårsages af infektion med HPV

• CIN forårsages af infektion med human papillomavirus (HPV) og overføres ved intim kontakt mellem hud eller slimhinder i genitalområdet. Livstidsrisikoen for HPV-smitte er ca. 80%

• Der findes ca. 200 forskellige HPV genotyper, hvoraf ca. 40 inficerer ano-genitalområdet. Tretten genotyper anses for at være onkogene (kræftfremkaldende) og betegnes høj-risiko typer (hrHPV)

• To genotyper 16 og 18 er de hyppigst forekommende blandt kvinder med CIN og tegner sig for 70% af alle cervixcancer-tilfælde

• Den HPV-vaccine, der indgår i  børnevaccinationsprogrammet, giver beskyttelse mod ni HPV-typer, der er årsag til næsten 90 % af cervixcancer-tilfælde

• HPV-vaccination nedsætter risikoen for HPV smitte og CIN2+ hos kvinder op til 26-års alderen med størst effekt hos de, der ikke i forvejen havde været smittet med HPV 16/18

• HPV-vaccination nedsætter risikoen for CIN2+ hos kvinder i aldersgruppen 26-45 men kun hos de kvinder med kendt negativ HPV16/18 status¹

Forbigående infektion

• Langt de fleste HPV infektioner forløber symptomløst og er oftest selvlimiterende og forbigående

• I livmoderhalsen inficerer HPV de basale celler i overfladeepithelet, og virus opformerer sig, mens cellen modnes op gennem epithelet

• I langt de fleste tilfælde (ca 90%) forsvinder infektionen igen inden for 6-24 måneder

Persisterende infektion

• Persisterende infektion med en hrHPV type kan medføre celleforandringer, som kan udvikle sig yderligere til cervixcancer, men som også kan regrediere igen

• Sygdomsudviklingen fra smitte med hrHPV til kræft tager oftest mange år (15-20 år) hos kvinder med normalt immunforsvar

• Kvinder med nedsat immunforsvar (fx immunsupprimerende behandling) har større risiko for hurtig progression af CIN-forandringer ved smitte med hrHPV

• Risiko for persisterende infektion efter smitte med en hrHPV type er højere hos rygere

Disponerende faktorer

• Der er ingen genetisk disposition til udvikling af CIN

• Da HPV overføres seksuelt, er forekomsten af CIN relateret til alder, antal partnere og seksualvaner

• Kondom yder ikke fuld beskyttelse, da virus også kan sidde på huden omkring kønsorganerne

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad du bør informere patienten om

• Celleforandringer på livmoderhalsen er ikke kræft

• Celleforandringer på livmoderhalsen skyldes infektion med HPV og hos mange forsvinder celleforandringerne uden behandling

• Det er nødvendigt at kontrollere om virus og celleforandringer forsvinder igen, så man sikrer at celleforandringerne ikke udvikler sig til kræft

• Selvom du er HPV-vaccineret anbefales du fortsat at følge screeningsprogrammet for livmoderhalskræft

Link til vejledninger

• Eventuelle links til andre vejledninger:

  • Sundhedsstyrelsen 2018 screening for livmoderhalskræft

  • Sundhedsstyrelsen 2021 Baggrundsnotatet, linker til 2018 retningslinie

  • Sundhedsstyrelsen 2024 FAQ om screening for livmoderhalskræft

  • Sundhedsstyrelsen 2023 pjece om screening for livmoderhalskræft

  • Sundhedsstyrelsen 2019 pakkeforløb livmoderhalskræft

  • Sundhedsstyrelsen 2019 indgang i pakkeforløb for livmoderhalskræft for almen praksis

  • Sundhedsstyrelsen patientpjece om pakkeforløb for livmoderhalskræft

Tegninger

• Sidebillede af genitalia interna

• Livmoder frontalbillede

Øvrig viden

• Sundhedsstyrelsens anbefalinger om screening for livmoderhalskræft 2018

• Cervix smear, procedure i almen praksis