Cytomegalovirus

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Immunkompetente:
  • De fleste tilfælde af primær CMV-infektion er asymptomatiske eller subkliniske og diagnosticeres ikke
  • Akut CMV infektion diagnosticeres ved påvisning af CMV-antistoffer: positiv IgM og negativ IgG, typisk hos patient med feber, lymfocytose og forhøjet ALAT
• Hiv-smittede:
  • CMV-retinitis: Diagnosen stilles oftalmoskopisk, typisk hos hiv-smittede med CD4 tal < 100/mikroliter
  • CMV-colitis: Diagnosen stilles patologisk ved påvisning af inklusionslegemer i tarmbiopsier taget ved endoskopi, typisk hos hiv-smittet med CD4 tal < 50/mikroliter
• Solid organtransplanterede og allogen stamcelletransplanterede
  • Påvisning af CMV i blodet ved CMV-PCR, oftest ved to på hinanden følgende tests. Der er ofte leukopeni, trombocytopeni og forhøjet ALAT
• Kongenit CMV-infektion
  • Prænatal diagnostik: CMV antistoffer (IgM og IgG) hos moderen, aviditetstest hvis IgG positiv, undersøgelse af amnionvæske for CMV-DNA
  • Postnatal diagnostik: CMV antistoffer hos barn, CMV-DNA i urin, blod, spyt eller PKU-kort

Sygehistorie

• Primær CMV infektion hos immunkompetent (CMV mononukleose):
  • Langvarig feber, lymfadenopati, hepatomegali/ hepatitis, træthed. Sjældnere tonsillitis.
• Reaktivering af CMV hos hiv-smittet med lavt CD4 tal:
  • CMV-retinitis: Sløret eller nedsat syn
  • CMV-colitis: feber, abdominalsmerter, udtalt vandig diarre, vægttab og alment afkræftet
• Solid  organtransplanterede:
  • Feber, almen sygdomsfølelse og træthed
  • Der kan tilkomme organspecifikke symptomer (pneumoni, gastrointestinal sygdom, hepatitis, CNS sygdom, retinitis, myocarditis, nefritis, cystitis og pancreatitis)
• Kongenit CMV infektion:
  • De fleste nyfødte er symptomfri
  • Mikrocephali, petekkier, ikterus, hepatosplenomegali. Sequelae i form af høretab, chorioretinintis, mental retardering og tandeformiteter

Kliniske fund

• Kongenit CMV infektion: Mikrocephali, petekkier, ikterus, hepatosplenomegali
• Akut CMV infektion: Feber, universel lymfeknudesvulst og hepatosplenomegali
• Immunsupprimerede: feber, retinitis, colitis, pneumoni, hepatitis m.m.

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Ved mistanke om akut CMV infektion: Infektionstal inkl. L+D, levertal og CMV antistoffer IgM og IgG
• Diagnostik og behandling af kongenit CMV-infektion og CMV-sygdom hos immunsupprimerede er en specialist opgave

Andre undersøgelser hos specialist el undersøgelse på sygehus

• Afhængig af grundsygdom, symptomer og klinik

Differentialdiagnoser

• Mononucleosis infectiosa (Epstein-Barr virusinfektion)
• Hepatitis af anden ætiologi (hepatitis A, - B og -C)

Behandling

Behandlingsmål

• At hæmme virus replikationen og forebygge komplikationer, som kan føre til varige mén eller livstruende sygdom
• At forhindre afstødning efter transplantation

Generelt om behandlingen

• Raske personer, som bliver inficeret med CMV, har som regel ikke behov for medicinsk behandling, kun i sjældne tilfælde med kompliceret forløb
• Personer med svækket immunforsvar, transplanterede og nyfødte, som viser tegn på kongenit CMV infektion, skal behandles med specifik, antiviral medicin

Håndtering i almen praksis

• Immunkompetente med akut CMV infektion informeres om det godartede forløb
• Immunsupprimerede, transplanterede og nyfødte med mistanke om konginit CMV-infektion henvises til specialafdeling til diagnostik og behandling.

Råd til patienten

• Sero-negative gravide kvinder bør forsøge undgå at blive smittet i graviditeten
  • Vask hænder efter kontakt med små børns kropsvæsker, særligt spyt og urin, inkl. efter berøring af overfalder og objekter, som små børn har savlet/suttet på
  • Vær omhyggelig med bortskaffelse af brugte bleer
  • Undgå at kysse små børn på munden og undgå at dele bestik, mad, drikkevarer, vaskeklude etc. med små børn
• Immunsvækkede og transplanterede patienter: vigtigt at følge den forebyggende antivirale behandling

Medicinsk behandling

• Førstevalg til behandling af CMV-infektion er ganciclovir (i.v.) eller valganciclovir (oral). Foscarnet kan også anvendes, og der er nyligt kommet et par nye antivirale midler mod CMV, letermovir og maribavir. Antiviral behandling af CMV infektion er en specialistopgave
• Hiv-smittede:
  • CMV retinintis: ganciclovir 5 mg/kg x 2 i.v. i 3 uger efterfulgt af sekundær profylakse med valganciclovir 900 mg dagligt
  • CMV-colitis: ganciclovir 5 mg/kg x 2 i.v. i 3-6  uger efterfulgt af sekundær profylakse med valganciclovir 900 mg dagligt
• Solid organtransplanterede:
  • CMV-sygdom:
    • Mild-moderat: peroral valganciclovir 900 mg x 2
    • Svær eller højt CMV-DNA: Intravenøs ganciclovir 5 mg/kg x 2
    • Behandlingsvarighed minimum 2 uger, indtil klinisk remission af symptomer + foreligge 2 konsekutive negative prøver med mindst 1 uges mellemrum 
• Kongenit CMV infektion
  • Valganciclovir eller ganciclovir i minimum 6 måneder

Andre medicinske behandlinger

• Ikke relevant

Anden behandling

• Tidligere kliniske studier har vist, at adaptiv overførsel af donor-deriverede virus-specifikke T celler mhp. at genoprette den virus-specifikke immunitet er en effektiv strategi til at kontrollere CMV infektioner efter HSCT (hæmatopoietisk stamcelletransplantation), med en beskyttelse af 70-90 % af patienterne¹

Forebyggende behandling 

• Der findes aktuelt ingen vaccine mod CMV-infektion
• Hygiejniske tiltag for at forebygge maternel primær CMV infektion under graviditeten
• Der er ingen behandling af moderen under graviditet, men der er kliniske studier med CMV-immunglobulin eller letermovir for at forebygge mor-til-barn transmission
• Valganciclovir beskytter mod reaktivering af CMV og kan anvendes både til primær og sekundær profylakse
• Hos transplanterede kan man vælge enten præemptiv monitorering af  CMV-DNA i blod eller profylakstisk behandling med valganciclovir
• CMV infektion er en af de mest almindelige og frygtede komplikationer til transplantation, hvilket begrunder profylakse eller forebyggende strategier styret af donor og recipient CMV serostatus: I tilfælde af sero-negativ donor og recipient (D-/R-), er profylakse ikke anbefalet
• Letermovir er godkendt til profylaktisk behandling af allogen stamcelletransplanterede

Henvisning

• Gravide med primær CMV infektion
• Børn med kongenit CMV infektion
• Immunsvækkede personer og transplanterede patienter følges som regel ambulant i hospitalsregi, men skal, hvis de henvender sig i praksis, henvises i tilfælde af mistanke om symptomgivende infektion/reaktivering

Opfølgning

Plan

• Immunkompromitterede patienter med symptomgivende CMV infektion og transplanterede følges og behandles i hospitalsregi

Hvad bør man kontrollere?

• Tegn til komplikationer hos børn med kongenit CMV infektion
• Reaktivering hos immunsvækkede og transplanterede
• Almene blodprøver: hæmatologi, nyre- og levertal, CRP
• CMV-DNA kan påvises ved PCR i blod, spyt, urin, amme mælk 
• CMV IgM og IgG antistoffer måles i blod:
  
  • Positiv IgM og negativ IgG tyder på akut infektion, infektion med anden CMV stamme end tidligere eller reaktivering af latent infektion
  • CMV IgM kan forblive positiv i 4-6 måneder efter primær infektion
  • Gentagen CMV-IgG med 1-3 måneders interval kan anvendes til at diagnosticere primær infektion ved serokonversion (1. prøve IgG negativ, 2. prøve IgG positiv)
  • Positiv IgG tyder på tidligere infektion
  • Negativ serologi udelukker ikke CMV infektion hos immunsvækkede personer

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Ved in-utero transmission ses typiske ultralyd-forandringer, som skal rejse mistanke om intrauterin CMV transmission, CNS forandringer som ventrikulomegali eller mikrocefali og tegn til ekstracerebral infektion som hepato-splenomegali eller hyperekkogen tarm²
• Børn, der bliver smittet i den tidlige barndom, har som regel et symptomfrit forløb
• Immunsvækkede og transplanterede kan udvikle alvorlig sygdom med organpåvirkning (pneumoni, enteritis, hepatitis, encephalitis, retinitis, myocarditis, nephritis, cystitis og pancreatitis)
• Hyppig ætiologi til CMV retinitis medførende blindhed hos patienter med AIDS, før lancering af antiretroviral terapi

Komplikationer

• Børn, der bliver smittet in-utero med CMV, kan udvikle cerebrale-, lunge-, lever-, milt- og vækst problemer
• Høretab er det hyppigste problem, og kan blive opdaget kort efter fødslen eller kan udvikle sig senere i barndommen
• Personer med svækket immunforsvar, som bliver inficeret med CMV, kan udvikle alvorlige symptomer med organpåvirkning (pneumoni, enteritis, hepatitis, encephalitis, retinitis, myocarditis, nephritis, cystitis og pancreatitis)
• En af de mest almindelige og frygtede komplikationer til transplantation

Prognose

• God hos dem, der har en ikke-symptomgivende infektion
• Neonatal mortalitet på 20-30 % hos børn med kongenit CMV-infektion
• Mulig association mellem CMV sygdom og højere morbiditet og mortalitet i immunkompetente, men kritisk syge patienter, som er indlagt på intensiv terapi afsnit³
• Hos immunkompromiterede er reaktivering af CMV infektion en potentielt livstruende infektion, hvis den ikke behandles eller immunsuppressionen ophæves

Baggrundsoplysninger

Definition

• Primær infektion med CMV eller reaktivering af latent CMV-infektion
• Cytomegalovirus (CMV) også kaldet human herpesvirus 5 (HHV5) er et globalt, hyppigt forekommende herpes virus, som inficerer mennesker i alle aldre
• Efter primær infektion etablerer CMV en latent infektion i makrofager

Sammendrag

• Efter primær CMV infektion forbliver virus i kroppen hele livet og kan reaktiveres, hvis immunsystemet bliver svækket 
• De fleste personer, som er smittet med CMV, viser ingen tegn eller symptomer på infektion
• CMV infektion kan medføre alvorlige helbredsproblemer for personer med svækket immunsystem samt fostre, der bliver inficeret in-utero (kongenit CMV infektion)
• Reaktivering af CMV er en af de mest almindelige og frygtede komplikationer til organtransplantation⁴

Forekomst

• CMV er et globalt, hyppigt forekommende herpes virus, som inficerer fostre in-utero og mennesker i alle aldre
• I Danmark er seroprævalensen hos voksne 60-80 %
• Globalt er det den hyppigste kongenitte infektion med ca. 1 million smittede nyfødte pr. år⁵
• Kongenit CMV er med en incidens omkring 0,5 % den hyppigste medfødte infektion i Danmark
• Reaktivering af CMV er et betydeligt problem hos patienter med nedsat cellulær immunitet som HIV-smittede, organ- og allogen stamcelle transplanterede

Ætiologi og patogenese

CMV inficerede personer udskiller virus i  spyt, urin, sæd, blod og modermælk. Smitte sker ved:

• Direkte kontakt med urin eller spyt (kys), specielt fra småbørn
• Seksuel kontakt
• Gennem amning
• Organtransplantation og blodtransfusion
• Fra mor til barn under graviditeten (kongenit CMV infektion), under fødslen og ved amning⁶

Disponerende faktorer

• Gravide kvinder med primær CMV infektion 
• HIV-infektion
• Immunsuppression, solid organ transplantation eller allogen stamcelletransplantation

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad du bør informere patienten om

• Hygiejniske tiltag for at forebygge maternel CMV infektion under graviditeten
• Regelmæssig håndvask - især efter bleskift, for at reducere spredning af CMV 
• Vigtigheden af komplians til antiviral behandling hos immunsvækkede og transplanterede patienter

Link til patientinformation

• Cytomegalovirus

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb