Probiotika

Basisoplysninger

Definition

• En foreslået definition af probiotisk behandling er:
  • Administration af levende, veldefinerede mikroorganismer i tilstrækkelig antal til at udøve gunstige helbredseffekter
• Dog ser det ud til, at både døde og levedygtige bakterier har biologiske virkninger¹

Anvendelse

• Klinisk anvendelse af probiotisk terapi er i dag beskeden, men det er en behandlingsform med et fremtidigt potentiale
• I klinisk kontrollerede forsøg er der vist gunstig effekt af probiotisk terapi ved forebyggelse og behandling af flere sygdomme. En lang række behandlingsindikationer undersøges fortsat²

Hvad er probiotika?

• Bakterier
  • Mange af de probiotiske bakterier er mælkesyrebakterier, det vil sige bakterier, som fermenterer kulhydrater og derved danner mælkesyre. Ved fermentering nedbrydes organisk materiale til enten andet organisk eller til uorganisk materiale eller en blanding heraf
  • Bakterierne er hovedsageligt grampositive stave eller kokker, som findes vidt udbredt i naturen. Mange er en naturlig del af floraen i gastrointestinalkanalen hos mennesker og dyr
  • Gærarterne Saccharomycesboulardii og Saccharomyces cerevisiae tilhører også gruppen af probiotika
• Egenskaber
  • Mange typer af probiotika tåler lave pH-værdier i ventriklen og tåler ligeledes galdesalte
  • Indtagelse af probiotika medfører typisk ikke en ændring af sammensætningen af fæcesmikrobiotaen hos raske voksne, og de probiotiske bakterier koloniserer ikke tarmen varigt³, men dette er heller ikke en nødvendig forudsætning for en gavnlig effekt af regelmæssig administration
• Administration
  • Probiotiske bakterier kan indtages som tabletter. Som regel doseres der 10⁹-10¹⁰ bakterier dagligt
  • Desuden findes bakterierne i lavere koncentration i en række fødemidler - f.eks. i visse surmælksprodukter
• Optimal dosis kendes ikke
  • Den optimale koncentration for at opnå nyttig effekt er ikke fastslået. Det er heller ikke endeligt fastslået, om der foreligger øget respons ved øget dosering
  • Der er indikationer på, at bidrag af blandinger af probiotiske bakterier er mere effektivt end enkelte bakteriekulturer²

Hyppigst anvendte probiotika

• Lactobacillus arter
  • L. acidophilus
  • L. casei
  • L. fermentum
  • L. johnsonii
  • L. lactis
  • L. plantarum
  • L. reuteri
  • L. rhamnosus
  • L. salivarius
• Bifidobacterium arter
  • B. bifidum
  • B. breve
  • B. infantis 
  • B. lactis
  • B. longum
• Andre
  • Enterococcus faecalis
  • Enterococcus faecium 
  • Escherichia coli (Nissle-stammen)
  • Saccharomyces boulardii
  • Saccharomyces cerevisiae
  • Streptococcus thermophilus

Virkningsmekanisme og kliniske effekter

• Der er forskellige virkningsmekanismer, som har betydning for effekten af probiotisk terapi²

Øget sekretion af mucin

• Probiotiske bakterier kan inducere produktionen af glykoproteiner/muciner, som dannes og udskilles fra tarmens epitelceller. Glucoproteiners evne til at binde patogene bakterier er en vigtig forsvarsmekanisme. Mucin-laget, der dækker epitelet, er desuden en vigtig del af tarmens barrierefunktion
• In vitro hæmmer L. rhamnosus og L. plantarum bindingen af enteropatogene E. coli grundet en øget ekspression af muciner på genniveau

Produktion af gavnlige metabolitter

• Mælkesyre og kortkædede fedtsyrer
  • Produktionen af eddike- eller mælkesyre samt evt. H₂O₂ - og den deraf følgende lave pH-værdi - virker i sig selv antimikrobielt
  • Mange probiotiske bakterier øger niveauet af smørsyre (butyrat), selvom de ikke selv producerer det. Dette skyldes, at andre bakterier i tarmen omdanner mælkesyre til smørsyre. Smørsyre bidrager til vedligeholdelse af et sundt tarmepitel, inducerer apoptose i cancerceller og virker regulerende på immunsystemet
• Bakteriociner
  • Visse mælkesyrebakterier producerer bakteriociner, det vil sige proteiner der virker baktericidt på andre grampositive bakterier via dannelse af porer, påvirkning af ionkanaler eller modulering af enzymaktivitet i målcellerne

Hæmning på receptorniveau

• I flere studier har man påvist, at probiotika hæmmer patogene bakteriers binding til tarmepitelet via blokering af specifikke receptorer
• Dermed reduceres kolonisering og skadelige enteropatogene effekter
• In vitro synes effekten at være dosisafhængig

Hæmmet virkning af toksiner

• I forsøg med rotter er det vist, at indgift af S. boulardii og S. cerevisiae kan mindske de degenerative og nekrotiske forandringer i tarmepitelet, der ses efter infektion med Vibrio cholerae
• Virkningen tilskrives dels, at koleratoksinet bindes til gærcellens overflade og dermed neutraliseres, dels at S. boulardii producerer et protein, som via receptorbinding hæmmer adenylatcyklasen og dannelsen af cyklisk adenosin 3',5'-cyklisk monofosfat (AMP)

Nedsættelse af cholesterolniveau

• Mange probiotiske mælkesyrebakterier dekonjugerer galdesyrer og kan derved potentielt påvirke reabsorption af galdesyrerne fra tarmen, cholesteroldannelse og lipidmetabolisme

Immunmodulerende effekt

Humoralt respons, produktion af antistoffer

• Det er påvist, at syntesen af IgA øges hos både forsøgsdyr og mennesker efter indtag af probiotika
• Peroral administration af levende L. casei i forbindelse med akut rotavirus-diarré hos spædbørn giver signifikant øget antistofproduktion målt som dannelse af cirkulerende IgG-, IgA- og IgM-producerende celler i blodet i den akutte sygdomsfase
• Desuden ses i gruppen behandlet med Lactobacillus en hyppigere forekomst af specifikt IgA rettet mod rotavirus i rekonvalescensfasen end hos en placebogruppe
• Også B. breve øger IgA-produktionen hos spædbørn, som har været udsat for rotavirus

Cellulær immunitet - cytokinproduktion og fagocytose

• Effekt på cytokiner
  • I dyreforsøg ses ændret produktion af cytokiner samt nitrogenoxid efter stimulation af makrofager, T-celler eller lymfatisk væv med forskellige probiotiske stammer
  • De forskellige probiotika giver et varieret respons
  • Da visse cytokiner forbindes med toleranceudvikling, mens andre aktiverer og øger immunogeniciteten, giver dette en teoretisk mulighed for at målrette det immunologiske respons efter valg af probiotikum
• Immunologiske forhold ved værten
  • De immunologiske forhold hos værten har endvidere betydning. Probiotika kan således nedregulere immunresponset hos personer med hypersensitivitet (eksempelvis ved atopisk dermatitis), mens der omvendt ses immunstimulering hos raske
• Hvordan påvirkes det immunologiske respons?
  • Det er ikke med sikkerhed fastslået, hvorledes probiotiske bakterier påvirker det immunologiske respons, men bakteriernes interaktion med toll-like receptorer i tarmvæggen har sandsynligvis betydning. Desuden kan bakteriernes metabolitter, herunder eksempelvis de kortkædede fedtsyrer, interagere systemisk med andre receptorer (fx GPCRs), der igangsætter et immunsvar, som beskrevet ovenfor for butyrat
  • Såvel ekstrakter fra probiotiske bakteriers cellevæg som cytoplasmaet er effektive i aktiveringen af immunsystemet
  • Resultater fra studier på børn med atopisk dermatitis viser, at visse probiotika formentlig kan påvirke immunresponset ved at ændre antigeners struktur
  • Hos patienter med atopisk dermatitis og komælksallergi øger mælkeproteinet produktionen af IL-4, der er allergi-associeret
  • I modsætning hertil kan L. rhamnosus hydrolysere kasein, hvorefter patienterne producerer mindre IL-4
• Påvirkning af leukocytter?
  • L. rhamnosus og B. lactis tilført et mælkeprodukt giver hos midaldrende og ældre raske frivillige en øget aktivitet af natural killer (NK)-leukocytter og et øget antal fagocyterende polymorfkærnede leukocytter målt i det perifere blod
  • Hvorledes dette sker er ikke fastslået
  • Formentlig kan bakteriernes cellevægge stimulere monocytter og dendritiske celler til produktion af IL-12 og IL-18, dvs. cytokiner, som vi ved kan øge aktiviteten af blandt andet NK-celler

Indikationer

• Det foreligger mange studier, men studierne er gennemgående "under-powered" og af ringe kvalitet
• Foreløbige konklusioner er:
  • At probiotika synes at have en gunstig effekt ved forebyggelse af antibiotika-associeret diarré, infektion med Clostridioides difficile hos børn og atopisk dermatitis
  • Pouchitis ved colitis ulcerosa kan ligeledes behandles med probiotika⁴
  • Ved andre kliniske tilstande er data for sparsomme eller inkonklusive, men dog "lovende"

Infektioner i underlivet

• En Cochrane-analyse viser, at intravaginale tabletter af Lactobacillus er effektive i behandlingen af bakteriel vaginose²
• Der er også mulig effekt af vaginalt applicerede, slow release probiotika hos kvinder med vulvovaginal candidiasis

Sygdomme i gastrointestinalkanalen

• Inflammatoriske og infektiøse tilstande
  • Inflammation ledsages af ubalance i tarmens mikroflora og øget permeabilitet af tarmens slimhinde
  • Oral behandling med probiotika formodes at normalisere mikrobiotaen, at bedre den immunologiske barriere og at mindske inflammationen
  • Probiotika kan således i teorien anvendes i situationer med en defekt tarmbarriere - herunder i forbindelse med inflammatoriske og infektiøse tilstande
• Studier
  • I de fleste kliniske forsøg har man fokuseret på infektiøse diarré-tilstande og antibiotika-associeret diarré
  • Studierne konkluderer ofte, at den nøjagtige virkningsmekanisme bag en evt. observeret gunstig effekt er ukendt

Forebyggelse af antibiotikaassocieret diarré

• Denne form for diarré opstår sandsynligvis på baggrund af ubalance i tarmfloraen med efterfølgende opportunistisk vækst af eksempelvis Clostridioides difficile
• Undersøgelser indikerer, at probiotika kan have gunstig effekt ved forebyggelse af antibiotikaassocieret diarré²

Behandling af diarré relateret til infektion med Clostridioides difficile

• Nyere studier tyder på, at der er nogen effekt af probiotika ved behandling af diarré forårsaget af Clostridioides difficile
• Der er imidlertid ingen holdepunkter for, at probiotika givet alene har plads i behandlingen af diarré forårsaget af Clostridioides difficile
• Anvendelse af probiotika-cocktails og bakterioterapi med fæcesekstrakter er vist at være nyttig ved behandling af Clostridioides difficile

Akut infektiøs diarré hos børn

• En metaanalyse konkluderer, at Lactobacillus er en sikker og effektiv behandling blandt børn med akut infektiøs diarré
• En Cochrane-analyse konkluderer, at der er begrænset evidens for, at probiotika kan anvendes til behandling af vedvarende diarré hos børn

Forebyggelse af rejsediarré

• I fire dobbeltblindede, kontrollerede studier har man undersøgt, om probiotika beskytter mod rejsediarré
• Resultaterne af tre studier tyder på en profylaktisk effekt og mindsket forekomst af diarré blandt de rejsende i behandlingsgruppen, mens man i ét studie ikke fandt signifikante forskelle
• En Cochrane-analyse konkluderer ud fra 63 studier (8014 personer), at probiotika forkorter varigheden og reducerer afføringsfrekvensen ved infektiøs diarré

Inflammatorisk tarmsygdom

• Blandt patienter med inflammatorisk tarmsygdom
  • Til behandling af aktiv colitis ulcerosa samt til vedligeholdelsesbehandling konkluderer et nyligt systematisk review, at probiotika har nogen effekt⁴
  • Hos patienter med Crohns sygdom foreligger der imidlertid ingen evidens for, at behandling med probiotika påvirker sygdomsaktiviteten eller forebygger recidiv efter operation⁴
• Ved pouchitis (dvs. efter operation for colitis ulcerosa)
  • Der er som tidligere omtalt gunstig effekt af probiotika⁴

Helicobacter pylori og ulcussygdom

• In vitro bindes L. reuteri og Helicobacter pylori til samme receptor, og Lactobacillus kan måske ved kompetitiv hæmning på receptorniveau mindske bindingen og koloniseringen af Helicobacter
• Resultaterne af randomiserede undersøgelser tyder på, at probiotisk behandling kan øge eradikationsraten af Helicobacter pylori i kombination med antibiotikabehandling

Irritabel tarm

• Probiotika har gunstig effekt på afføringshyppigheden og subjektive gener i mindre studier
• Et systematisk review konkluderer, at den optimale sammensætning af probiotika (bakterieart(er) og stamme(er)) til behandling af colon irritabile fortsat er uafklaret)⁵
• For nærmere oplysninger omkring behandling henvises til evidensen på området²

Andre tilstande

• Data for behandling af forstoppelse, kolonkræft, bakteriel overvækst, mikroskopisk kolitis, stråleinduceret diarré samt akut pancreatitis med probiotika er sparsomme

Bivirkninger

• Bortset fra nogle få tilfælde af systemiske svampeinfektioner rapporteret hos ældre, svækkede mennesker behandlet med gærsvampen Saccharomyces boulardii, er der ikke rapporteret om bivirkninger hos personer med et normalt immunsystem, som er blevet behandlet med probiotika
• Der har været teoretiske overvejelser om, hvorvidt probiotika indeholdende enterokokker kunne medføre kolonisering med og evt. sygdom fremkaldt af virulente stammer, ligesom E. faecalis og E. faecium i probiotika kunne tænkes at medvirke til udveksling af resistensgener med normalfloraen. Indtil videre er der ikke fundet belæg for disse risici, men grundig karakterisering og monitorering af enterokokker anvendt til probiotika tilrådes⁶

Patientinformation

• Probiotika

Animation

• Probiotika