Hepatitis C

Diagnose

• Påvisning af anti-HCV viser eksponering for HCV, men kan ikke bruges til at skelne mellem aktiv og tidligere/overstået infektion.

• Aktiv HCV-infektion forudsætter påvisning af HCV-RNA i blodet.

• Kronisk HCV-infektion forudsætter påvisning af HCV-RNA 2 gange med 6 måneders mellemrum.

Sygehistorie

• Den akutte fase af infektionen har almindeligvis et mildt klinisk forløb, og dette forsinker ofte diagnosen.

• 20-30 % af de nyligt smittede får symptomer som træthed, kvalme og mavesmerter, diarré og feber, og ca. 10 % udvikler ikterus.

• Sygdomsforløbet er mildt og indtræder typisk inden for 7-8 uger efter smitten.

• Ved manifest klinisk sygdom kan flere af følgende symptomer optræde: influenzalignende gener, udslæt, træthed, ledsmerter, mavegener, ikterus, mørk urin og kitfarvet afføring.

• Ekstrahepatiske manifestationer forekommer, hvor påvisning af kryoglobuliner er den hyppigste manifestation.

• Infektionen bliver kronisk i de fleste tilfælde (60-80 %), og karakteristisk er en kronisk tilstand uden symptomer i lang tid. Efter et varierende antal år kan tilstanden føre til skrumpelever, leversvigt eller hepatocellulært carcinom hos et mindretal.

• Uspecifikke symptomer som træthed kan optræde efter 20-30 år med symptomfrihed.

• Fordi den akutte infektion ofte er asymptomatisk, har det været vanskeligt at studere det naturlige infektionsforløb, men ca. 20 % udvikler skrumpelever i løbet af 20 år efter smitte via blodtransfusion.

Kliniske fund

• Forhøjet ALAT som tilfældigt fund

• Uspecifik træthed

• Sent i forløbet kan ses tegn på skrumpelever

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Der anvendes Anti-HCV som screeningstest og refleks HCV-RNA ved positiv antistoftest. Ved påvisning af HCV-infektion henvises umiddelbart til specialafdeling i infektionsmedicin eller medicinsk gastroenterologi, hvorfor der ikke er behov for yderligere undersøgelse i almen praksis. 

• Serologi, virologi - anti-HCV, HCV-RNA

  • ELISA-tests har en sensitivitet på nær ved 100 % og falsk positive HCV-RNA forekommer for praktiske formål ikke

  • De fleste med påvist HCV-antistof og HCV-RNA har kronisk hepatitis C

  • Anti-HCV

    • De fleste er positive inden for 5-6 uger fra smitte.

  • HCV-RNA

    • HCV-RNA kan påvises allerede 1-2 uger efter smitte

    • 60-80 % har vedvarende viræmi.

  • For at vælge behandling kan bestemmelse af genotype være relevant.

• Screening?

  • Screening gennemføres i forbindelse med blod- og organdonation samt ved forskellige udredninger som fx kunstig fertilitetsbehandling

  • Der anbefales ikke generel screening af gravide for hepatitis C-virus infektion

  • Prøver tages efter individuel vurdering af risikofaktorer:

    • Tidligere eller nuværende intravenøst stofbrug, modtagere af blodtransfusioner eller blodprodukter før 1991, blodtransfusioner udenfor Norden, seksuel kontakt til stofbrugere eller ophold i højendemisk område.

Andre undersøgelser på sygehus

RNA-kvantitering

• HCV-RNA kvantitering anbefales før behandlingsstart samt 12 uger efter behandling

  • HCV-RNA kvantitering før behandlingsstart har ikke indflyldelse på valg af behandling

  • Målemetoderne er standardiserede og angives som IU/L (Internationale Units per liter).

Andre prøver

• For at udrede evt. forekomst af co-infektioner, leverskade af anden årsag, kontraindikationer, og for at give basisinformation for evt. bivirkninger af behandlingen måles:

  • Anti-HIV, HBsAg

  • Hb, leukocytter, trombocytter

  • Albumin, INR, kreatinin

  • ASAT eller ALAT, basisk fosfatase, bilirubin

  • IgG, autoantistoffer (ANA, SMA og AMA)

  • Blodsukker, HbA1c

  • Ferritin, S-jern, TIBC (transferrin).

Genotyping

• HCV-genotypen er nødvendig for at kunne tage stilling til behandlingsvalg, men flere af de nyeste behandlinger er pan-genotypiske, dvs. de er lige effektive over for alle genotyper .

Leverbiopsi, histologi

• Histologisk vurdering af leverbiopsi giver mulighed for at bestemme aktiviteten i en HCV-relateret leversygdom

• Kan bruges til at udelukke andre samtidige leversygdomme

• Ved tvivl om cirrose kan leverbiopsi være afgørende for fremtidig opfølgning med ultralydsscanning og gastroskopi.

Fibroscanning (elastiometrisk måling) 

• I de fleste situationer kan leverstivhedsmåling (LSM) erstatte leverbiopsi

• LSM kan ikke skelne let fra moderat fibrose

• Hos patienter med højt BMI vil LSM ofte være vanskelig

Vurdering af patienter med normale transaminaser

• Majoriteten af patienter, som har gentagne normale transaminaser i løbet af en tidsperiode på mindst seks måneder, har ubetydelige histologiske leverforandringer

• Prognosen for disse patienter synes at være god, selv om der forekommer rapporter om overgang til mere aktiv infektion under langtidsopfølgning

• Patienter med normale transaminaser responderer lige så godt på behandling, som patienter med forhøjede transaminaser

Diagnostiske kriterier

• Diagnosen stilles ved påvisning af anti-HCV (antistof mod hepatitis C virus) og HCV-RNA.

• For immunkompromitterede patienter kan anti-HCV være negativ trods kronisk infektion, og her vil diagnosen bero på HCV-RNA.

• Anti-HCV kan påvises 5-6 uger efter smittetidspunktet ved normalt immunrespons. HCV-RNA bliver positiv 1-2 uger efter smittetidspunktet

  • Anti-HCV positiv og HCV-RNA negativ ved flere undersøgelser indikerer overstået infektion

  • Anti-HCV positiv og HCV-RNA positiv er foreneligt med aktiv hepatitis C

  • HCV-RNA positiv 2 gange med 6 måneders mellemrum er forenligt med kronisk hepatitis C.

Transfusionssmitte

• Transfunderede (især multitransfunderede) patienter før 1991 (hvor screening af blod for HCV blev påbegyndt), bør tilbydes undersøgelse, hvis det endnu ikke er sket

  • Der rekvireres anti-HCV

  • Hvis patienten er immunsupprimeret, tages derudover HCV-RNA.

Differentialdiagnoser

• Hepatitis A

• Hepatitis B

• Hepatitis D

• Hepatitis E

• Andre tilstande med leverpåvirkning og/eller længerevarende almensymptomer, herunder fx alkohol- og stofrelateret leversygdom, autoimmune leversygdomme, samt arvelige og metaboliske leversygdomme.

Behandling

Behandlingsmål

• Målet for behandling af den enkelte patient er at eradikere virus og dermed stoppe betændelsesreaktionen og progression til cirrose med komplikationer og udvikling af leverkræft.

• Målet for behandling af alle patienter er at udrydde hepatitis C.

Generelt om behandlingen

Akut hepatitis C

• Bør følges nøje og vurderes med henblik på behandling efter 3 måneder.

• Ca. halvdelen med symptomatisk akut hepatitis C synes at blive spontant helbredt i løbet af 4-6 måneder.

• Vurdering af helbredelse eller remission bør baseres på kontrol af HCV-RNA tre gange i løbet af et år.

• Patienter, som opnår spontan helbredelse, har faldende virusniveauer til forskel fra patienter med kronisk udvikling - dog kan patienter, som udvikler kronisk sygdom, forbigående være HCV-RNA negative i det akutte forløb.

• I dag er de direkte virkende antivirale midler (Direct Acting Antivirals (DAA)) så effektive til behandling af kronisk hepatitis C, at man ikke længere anbefaler brug af interferon til akut hepatitis C.

Kronisk hepatitis C

• Grundforudsætninger for behandling er

  • Påvisning af HCV-RNA i plasma (viræmi) i mere end 6 måneder

  • Ingen kontraindikationer.

• Hvis grundforudsætningerne er opfyldt, bør udredningen gå videre med:

  • Genotyping

  • Fibroscanning

  • leverbiopsi er sjældent indiceret, men kan blive relevant i tvivlstilfælde

  • Personer, der aktivt injiceres stoffer udgør en særlig sårbart gruppe, hvor man vil prioritere færrest mulige undersøgelser og brug af pan genotypiske regimer med kortest mulig behandlingsvarighed.

• Standardbehandling

  • Der er i dag et udvalg af direkte virkende antivirale midler (DAAs)

  • Ca. 95 % af alle behandlede patienter bliver virusfri - uanset genotype eller sværhedsgrad af leversygdom, fraset de sværeste cirroser (Child-Pugh C).

Hvem med kronisk hepatitis C bør behandles?

• Alle patienter med kronisk hepatitis C kan i dag behandles.

• Da DAAs har meget få bivirkninger, er alder ikke en begrænsning.

Hvem bør ikke få behandling for HCV-infektion?

• Personer, som ikke kan samarbejde om behandlingen.

Håndtering i almen praksis

• Indtil videre er behandling af patienter med kronisk hepatitis C en specialistopgave.

• Alle patienter med kronisk hepatitis C henvises til specialafdeling i infektionsmedicin eller medicinsk gastroenterologi.

Råd til patienten

Primærprofylaktiske tiltag

• Undgå forurenede sprøjter og kanyler.

• Brug kondom ved seksuel aktivitet, når man har flere partnere.

• Der findes ingen vaccine mod hepatitis C.

Sekundærprofylaktiske tiltag

• Der er ikke grundlag for at give anti-HCV-positive personer særlige restriktioner i levemåde.

• Alkoholindtag bør begrænses eller helt ophøre.

• Seksualpartner bør undersøges ved påvist smitte

  • Der er ikke grundlag for at anbefale kondom i monogame forhold

  • Man bør bruge kondom ved tilfældige seksuelle kontakter.

Medicinsk behandling

Medicinsk behandling af akut hepatitis C

• Akut hepatitis C behandles i dag med DAAs. Behandlingen vil afhænge af en individuel vurdering.

Medicinsk behandling af kronisk hepatitis C

Aktuelle medikamenter

Valg af behandling med Direkte virkende antivirale midler (DAAs) afhænger af Medicinrådets anbefaling og vejledning for Kronisk hepatitis C.

• NS5A hæmmere

  • Elbasvir (effekt på genotype 1 og 4)

  • Ledipasvir (effekt på genotype 1, 3, 4 og 6)

  • Pibrentasvir (pangenotypisk effekt) 

  • Velpatasvir (pangenotypisk effekt).

• Proteasehæmmere

  • Glecaprevir (pangenotypisk effekt)

  • Grazoprevir (effekt på genotype 1 og 4)

  • Voxilaprevir (pangenotypisk effekt).

• Polymerasehæmmere

  • Sofosbuvir (pangenotypisk effekt).

Kombinationsbehandling - praktisk gennemførelse

• Kombinationsbehandling af hepatitis C er en specialistopgave. Der henvises til den nationale guideline Behandling af hepatitis C virus (HCV) infektion udarbejdet i fællesskab af Dansk Infektionsmedicinsk selskab og Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi samt Medicinrådets lægemiddelrekommandation og behandlingsvejledning vedrørende lægemidler til kronisk hepatitis C. 

• Der er indikation for at behandle alle med HCV infektion.

• Bivirkninger

  • Den nuværende hepatitis C behandling har meget få bivirkninger. Fælles for de mange behandlingsstudier er en frekvens af alvorlige bivirkninger under 5 % og ophør af behandling på grund af bivirkninger på mindre end 2 %.

• Patientinformation

  • Patienten bør afstå fra alkohol under behandlingen.

• Monitorering under behandling

  • Under behandling bør patienterne kontaktes månedligt.

• Opfølgning efter afsluttet behandling

  • HCV-RNA undersøges tre måneder efter afsluttet behandling

  • Hvis prøven er negativ, anses patienten for at være helbredt

  • Patienten har ingen beskyttende immunitet, og reinfektion forekommer.

Behandling af børn

• Forekomsten af kronisk hepatitis C infektion hos europæiske børn er lav, < 0,5 %.

• Klinisk er der få eller ingen symptomer hos børn, men de antages at udvikle kronisk hepatitis lige så hyppigt som voksne.

• DAA har revolutioneret behandlingen af voksne og børn.

Kontraindikationer og forholdsregler

• Kontraindikationer for kombinationsbehandling

  • Pågående eller nylig afsluttet alkohol-/i.v. stofbrug (relativ kontraindikation)

  • Graviditet

  • Alvorlig nyreinsufficiens (relativ kontraindikation).

    • Patienter med mere avanceret nyresvigt (clearance <20-30 ml/min) og ved hæmodialyse.

    • Patienten skal overvåges nøje. Dosen reduceres, hvis bivirkninger opstår.

Bivirkninger

• Bivirkninger af kombinationsterapi med DAA er sjældne, som regel milde og kræver ingen ændring af behandling.

Anden behandling

• Hepatitis C er internationalt den hyppigst forekommende indikation for levertransplantation, men ikke i Danmark, hvor den kun udgør ca. 15 % af de levertransplanterede.

Forebyggende behandling

• Se egenbehandling.

• Forebyggende tiltag i samfundet med henblik på at dæmme op for intravenøst stofbrug er den vigtigste faktor til at reducere hepatitis C smitte.

• For dem, som allerede er stofbrugere, er let adgang til rent udstyr og sikker injektionspraksis det vigtigste forebyggende tiltag - fraset god sundhedsoplysning.

Hepatitis C og erhverv

• Virus overføres i praksis kun ved direkte blodkontakt eller i sjældne tilfælde seksuelt, men ikke gennem fødevarer

  • Af den grund er der generelt ingen restriktioner i forhold til erhvervsaktivitet, ej heller i erhverv som håndterer fødevarer, som f.eks. slagteri, fiskeindustri, køkkener etc.

• Stikuheld

  • Sundhedspersonale, der har været udsat for mulig hepatitis C smitte, bør følges op med HCV-RNA 4 uger efter uheldet.

Graviditet og fødsel

• Gravide, som kan have været udsat for hepatitis C smitte, bør tilbydes test.

• Sandsynligvis smittes de fleste børn via inficeret blod under fødslen. Rutiner for at forhindre dette er derfor vigtig.

• For at afgøre om barnet er smittet, anbefales kontrol af HCV-RNA efter 3 måneders alderen og anti-HCV efter 18 måneder, da anti-HCV overføres passivt fra mor til barn og kan holde sig i op til 16 måneder.

Hvornår skal patienten henvises

• Det er vigtigt, at alle HCV-RNA positive patienter henvises til vurdering hos specialafdeling i infektionsmedicin eller medicinsk gastroenterologi.

Opfølgning

Hvad bør man kontrollere

• Leverfunktionskontrol hver 4. til 6. måned.

• Børn født af kvinder, som tidligere er bekræftet positive for antistof mod hepatitis C-virus, bør følges for at afklare smittestatus (se ovenfor).

• Ved anti HCV-positiv test, men gentagne normale ALAT-værdier og negative HCV-RNA tests, kan man antage, at patienten har clearet infektionen - jfr. nedenfor.

Under behandling

• Regelmæssig opfølgning

  • Tæt kontakt med patienten - motiverende samtaler og information er vigtig.

• Blodstatus

  • Forud for behandling samt tre måneder efter afsluttet behandling kontrolleres HCV-RNA.

Hepatitis C og erhverv

• Personer med påvist hepatitis C kan fortsætte i alle typer erhverv, inklusiv håndtering af fødevarer.

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Inkubationstiden er 5-12 uger.

• Efter en akut infektion regner man med, at ca. 20-40 % selv clearer virus, mens 60-80 % bliver kronisk inficerede

  • 20-30 % af patienter med kronisk infektion vil udvikle cirrose i løbet af 20-30 år

  • Op til 25 % forbliver asymptomatiske med normale transaminaseværdier.

• Alder ved smittetidspunktet ser ud til at være af betydning for sygdommens forløb. Lav alder ved smittetidspunktet synes at give langsommere sygdomsudvikling end ved smitte sent i livet. Danskere bliver oftest smittet relativt tidligt (i 20-30-årsalderen).

Ekstrahepatiske manifestationer

• Påvises klinisk som forskellige autoimmune tilstande.

• Blandet kryoglobulinæmi (mixed cryoglobulinemia), membranoproliferativ glomerulonefritis og membranøs glomerulonefritis er associeret til hepatitis C infektion.

Komplikationer

• Hepatitis C virus er en af de hyppigste årsager til kronisk leversygdom.

• Alvorlige komplikationer og død optræder næsten udelukkende hos personer med cirrose.

• Kronisk hepatitis.

• Levercirrose

  • Den vigtigste risikofaktor for hurtigere progression til cirrose er alkoholbrug.

• Levercellekræft

  • Risikoen er 1-4 % per år - når cirrose foreligger.

• Øget risiko for udvikling af non-Hodgkins lymfom og andre lymfoproliferative tilstande.

Prognose

• 60-80 % bliver kronisk inficerede med risiko for senere levercirrose (20 %) og hepatocellulært carcinom.

• Dårligere prognose ved

  • Hepatitis B-virus og HIV co-infektion

  • Overforbrug af alkohol

  • Hæmokromatose

  • Høj alder på infektionstidspunktet.

Baggrundsoplysninger

Definition

• Infektion i leveren med hepatitis C virus (HCV).

• Er en vigtig årsag til kronisk leversygdom.

• Tilstanden kan udvikle sig progressivt med cirrose og terminal leversvigt over 20 til 40 år.

• Antistof mod hepatitis C virus (anti-HCV) skelner ikke mellem akut eller kronisk sygdom eller en overstået infektion.

• Ekstrahepatiske manifestationer forekommer.

• Nye effektive behandlinger eradikerer virus hos 95 %.

• Anmeldelsespligt

  • Både akut og kronisk hepatitis C er anmeldelsespligtig til Statens Serum Institut via Sundhedsdatastyrelsens Elektroniske Indberetningssystem SEI2.

Forekomst

• Prævalens

  • I Danmark er prævalensen HCV infektion faldet betragteligt efter introduktion af effektiv behandling og anslås nu til at være 0.05 %

  • I 2024 blev der i Danmark anmeldt 119 personer med kronisk hepatitis C - de fleste var mænd og intravenøst stofbrug var den hyppigste smittemåde

  • På verdensplan anslås det, at 50-60 millioner mennesker har kronisk HCV infektion med størst prævalens i Egypten og Sydøstasien.

• Genotype

  • Blandt danske patienter er de hyppigste genotyper  genotype 1 (46 %) og genotype 3 (43 %).

• Levertransplantationer

  • Kronisk hepatitis C er den hyppigste årsag til levertransplantation på verdensplan

  • I Danmark udgør levertransplantation for hepatitis C ca. 10-15 % af alle levertransplantationer.

Ætiologi og patogenese

Hepatitis C virus

• Et enkeltstrenget RNA virus tilhørende gruppen flavivirus.

• Der skelnes mellem virus genotyperne 1-6, subtyperne 1a og 3a er de hyppigste i Danmark.

• Der er beskrevet syv forskellige genotyper af hepatitis C-virus - og mere end 63 subtyper. De forskellige typer har forskellig geografisk udbredelse.

• Globalt dominerer genotype 1.

• Virus er både hepatotropt og lymfotropt, muterer ofte og giver derfor et inadækvat immunrespons og en vedvarende stimulering af immunforsvaret.

• Hos flertallet, som inficeres med HCV, vedvarer viræmien - og giver forskellige grader af leverbetændelse og fibrose.

• Ekstrahepatiske manifestationer er forbundet med autoimmune eller lymfoproliferative tilstande.

Smitte

• Mennesket er eneste kilde for infektion.

• Inkubationstiden er 5-12 uger.

• Inokulation med blod og blodprodukter er den mest almindelige smittevej

  • Ca. to tredjedele af patienterne er smittet via intravenøst stofbrug

  • Nosokomial smitte er et stort problem i tredjeverdens lande, men der er også eksempler på nosokomiel smitte i Danmark og mange andre vestlige lande.

• Blodoverførsel

  • En del personer blev smittet ved blodtransfusion før test af blodprodukter for hepatitis C rutinemæssigt blev indført i 1991

  • Smitterisiko via blodtransfusion eller med blodprodukter er nærmest elimineret i Danmark på grund af test af bloddonorer med både hepatitis C-antistoftest - og fra 2009 med påvisning af HCV-RNA med nukleinsyre-amplifikations teknik (NAT-screening.)

• Horisontal smitte

  • Der er ikke påvist horisontal smitte mellem børn - eller fra børn til voksne.

• Vertikal smitte fra mor til barn:

  • Hvis der påvises frit cirkulerende virus (HCV-RNA) i moders serum, er smitterisikoen beregnet til 5-10 %

  • Børn bør følges med HCV-RNA og anti-HCV undersøgelser i 18 måneder for at afklare smittestatus

  • Det er usikkert, hvornår i svangerskabet smitten overføres - sandsynligvis smittes de fleste via inficeret blod under fødslen, men kejsersnit synes ikke at mindske risikoen

  • Der ser ikke ud til at være sammenhæng mellem amning og vertikal smitte

  • Co-infektion med HIV øger risikoen for vertikal smitte betydeligt.

• Andre smitteformer

  • Erhvervsmæssig eller seksuel smitte forekommer sjældent, men seksuel smitte ses i visse grupper af mænd, der har sex med mænd.

Udvikling til kronisk infektion

• Akut hepatitis C-virus infektion optræder ofte subklinisk eller giver svage kliniske symptomer, og der findes ingen pålidelige prædiktorer for udvikling af kronisk infektion.

• Den forholdsvis lille størrelse på virus RNA polyprotein, hurtig virusreplikation og høj mutationshastighed bidrager alle til virus genetiske heterogenitet, og tillader det at undslippe værtens immunrespons og etablere kronisk infektion.

• Progression af sygdommen er variabel, men der er identificeret både værtsfaktorer og virale faktorer som påvirker sygdomsprogressionen.

• Det antages, at 20-30 % af patienterne vil udvikle cirrose i løbet af 20-30 år.

Ekstrahepatiske manifestationer

• Flere ekstrahepatiske manifestationer er også associeret med hepatitis C infektion.

• Bedst dokumenteret er udvikling af glomerulonefritis og vaskulitis sekundær til kryoglobulinæmi.

Disponerende faktorer

• Stofbrugere

  • Intravenøse stofbrugere er den gruppe, som er mest udsat.

• Smitte via blodprodukter

  • På verdensplan er smitte via blodprodukter blevet betydeligt reduceret, efter at man fik bedre hepatitis C kontrol af blodprodukter.

• Seksuel smitte

  • Er mulig - og i homoseksuelle miljøer i Europa er der set små epidemier, hvorimod undersøgelse af homoseksuelle viser, at par i fast forhold har meget ringe risiko for seksuel smitte

  • Smitterisikoen i stabile heteroseksuelle forhold, hvor den ene part er smittet, er lav, men mange partnere og andre seksuelt overførbare infektioner øger smitterisiko.

• Ukendt årsag

  • I 25-30 % af tilfældene finder man ingen smitteårsag og specielt ingen sammenhæng med blodprodukter eller stofmisbrug.

• Stikuheld

  • Risiko for smitte ved stikuheld med smittet blod regnes for 2 %.

Anmeldelsespligt

• Den læge, der konstaterer et tilfælde af en af de på liste 1c anførte sygdomme hos en patient, som vedkommende har i behandling, skal snarest muligt og uden unødig forsinkelse anmelde tilfældet skriftligt via Sundhedsdatastyrelsens Elektroniske Indberetningssystem (SEI2) på det elektroniske skema ”Smitsomme sygdomme”.

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Information om hepatitis C

• Behandling ved kronisk hepatitis C

• Skrumpelever og kronisk leversvigt

Link til vejledninger

• Dansk Infektionsmedicinsk Selskab og Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi: Guideline vedrørende behandling af hepatitis C virus (HCV) infektion

• Medicinrådets behandlingsvejledning for kronisk hepatitis C

• Anmeldelsespligtige smitsomme sygdomme | Fagperson | Sundhedsstyrelsen

• Bekendtgørelse om anmeldelse af smitsomme sygdomme (retsinformation.dk)

• Center for Gravide med infektion: Hepatitis C

Animation

• Leverbetændelse