Leversygdom, alkoholisk

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Alkoholisk cirrose er en udelukkelsesdiagnose, hvor andre årsager til leversygdom skal udelukkes. Patienter med kendt stort alkoholforbrug kan også udvikle ikke-alkoholiske leversygdomme 

• Relevant anamnese: grundig udspørgen om alkoholforbruget gennem hele livet, men især de seneste år og evt. symptomer på afhængighed, fx abstinenser, stærk drikketrang (craving) og kontroltab 

• Kliniske tegn på cirrose: Cirrosestigmata med spider nævi, hepatomegali, palmart erytem, sparsom pubesbehåring, gynækomasti, tegn på portal hypertension med ascites og øsofagusvaricer

• Biokemisk ses ofte ASAT/ALAT-ratio > 2, forhøjet plasmakoncentration af IgA og højt MCV, som kan støtte mistanke om stort alkoholforbrug/alkoholisk leverskade, men de diagnostiske værdier er beskedne. GGT har ligeledes kun beskeden diagnostisk værdi overfor alkoholforbrug

• Patienter med portal hypertension har ofte lavt trombocyttal (< 140 mia/L)

• En leverbiopsi vil kunne bekræfte, at der er cirrose. Leverbiopsi vil også kunne give information om ætiologi og differentialdiagnoser, især hvis der er tvivl om diagnosen. Biopsi regnes ikke for obligatorisk for at stille diagnosen, men bør udføres, hvis der er tvivl om årsagen til leversygdom¹

• Alle patienter mistænkt for cirrose skal have udført billeddiagnostik fx initielt i form af UL af leveren. Ved cirrose med komplikationer bør der udføres CT angiografi mhp. karforhold (tromber, shunts), leveranatomi og evt. tegn på hepatocellulært karcinom (HCC)

Sygehistorie

• Bør omfatte alkoholindtagets omfang og især forbruget de seneste par år. Cirrose kan ses både hos personer med alkoholafhængighedssyndrom/misbrug og ved stort "socialt alkoholforbrug" uden andre tegn på misbrug  

• Ved de mildeste former for alkoholisk leversygdom (uden cirrose) er patienten oftest asymptomatisk   

• Ved tidlig og velkompenseret cirrose kan ses nedsat appetit, vægttab, svaghed, træthed og evt. osteoporose som følge af malabsorption af vitamin D, der giver calcium-mangel

• Ved fremskreden inkompenseret cirrose (med ascites, varicer, koagulopati og/eller hepatisk encefalopati) klages over symptomer som gulsot, hudkløe, mavetarmblødning, blødningstendens, øget abdominalomfang og/eller intermitterende koncentrationsbesvær eller konfusion

Kliniske fund

Fund ved tidlig leversygdom

• Eventuelt hepatomegali

Fund ved fremskreden alkoholisk cirrose

• Typiske fund er: ikterus, spider nævi, palmart erytem, øget venetegning på abdomen, Dupuytrens kontraktur, gynækomasti, små testikler samt tegn på encefalopati (leverflapping - dvs. langsom håndtremor som forværres ved ekstension i håndleddet)

• Øsofagusvaricer (med eller uden blødningsepisode), splenomegali og ascites kan desuden optræde

Supplerende undersøgelser i almen praksis

Biokemiske prøver

• Bilirubin, albumin, koagulationsfaktor II, VII, X, MCV, ALAT, basisk fosfatase og IgA kan være abnorme

• Gammaglutamyltranspeptidase (GGT) er ofte forhøjet ved alkoholisk leversygdom, men sensitiviteten og specificiteten er dårlig

• Kombinationen af høj MCV og høj GGT har måske bedre sensitivitet og specificitet, men som udgangspunkt findes der ikke en god biokemisk markør som kan afsløre skadeligt alkoholforbrug 

• Ved alkoholisk hepatitis ses leukocytose og bilirubinstigning, lav værdi af koagulationsfaktor II, VII og X samt albumin, høj basisk fosfatase og ALAT

• Biomarkøren FIB-4 kan anvendes til at påvise betydende fibrose og bør ved forhøjet resultat føre til henvisning til sygehusvurdering

Andre aktuelle prøver (tages med henblik på udelukkelse af andre leversygdomme)

• Jern, ferritin, alfa-1-antitrypsin

• Immunglobulin M og G

• Hepatitis A, B og C serologi, eventuelt EBV (Epstein-Barr-virus) og CMV (cytomegalo-virus) serologi

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Ultralydsundersøgelse af abdomen (udføres med henblik på udelukkelse af galdevejsobstruktion og fokale processer i leveren)

• Eventuelt leverbiopsi

• Antinukleære antistoffer, glat muskelcelleantistof, mitokondrieantistof, eventuelt liver kidney microsomal antibody

Differentialdiagnoser

• Akut virushepatitis

• Infektiøs kronisk hepatitis

• Autoimmun kronisk hepatitis

• Medikamentinduceret leverskade

• Hæmokromatose

• Primær biliær cirrose

• Skleroserende kolangitis

• Choledokussten

• Pankreascancer

• "Alle andre kroniske leversygdomme"

Behandling

Behandlingsmål

• Forsøg at få stoppet et fortsat alkoholmisbrug og progression af leversygdommen

• Behandling af komplikationer

• Forhindre udviklingen af leversvigt

• Monitorering af tegn på progression fx mhp. at time indstilling til levertransplantation

Generelt om behandlingen

• Undgå alkoholindtag, undgå episoder med dehydrering, infektioner, blødninger i fordøjelseskanalen og forbrug af hepatotoksiske medikamenter

• Tilsikre en adækvat ernæring med proteinrig kost

• Behandling af komplikationer til cirrose (ascites, leverencefalopati, varicer, malnutrition, infektioner)

Håndtering i almen praksis

• Patienter med alkoholisk cirrose bør tilbydes forløb i en medicinsk afdeling indenfor specialet gastroenterologi og hepatologi

• I almen praksis vil det ved sideløbende patientkontakter være relevant at bedømme, om der er tegn på forværring i leversygdommen (blodprøver og kliniske tegn som nævnt ovenfor)   

Råd til patienten

• Totalt ophør med alkoholindtag er essentielt, selvom det ikke kan lade sig gøre for alle patienter. I så fald vil reduktion i alkoholforbruget også kunne være gavnligt

Medicinsk behandling

• Abstinensbehandling kan være indiceret (chlordiazepoxid)

• Ved behov for medikamentel behandling af alkoholafhængigheden/forbruget kan drikketrang forsøges dæmpet med lægemidlet acamprosat

• Ved alkoholbetinget cirrose behandles komplikationer som ved andre former for cirrose

  • Se levercirrose og kronisk leversvigt

Anden behandling

• Kommunalt tilbud om alkoholrådgivning og misbrugsbehandling

Kirurgi

Levertransplantation

• Levertransplantation:

  • Alkoholisk leversygdom er den næst-hyppigste årsag til levertransplantation i Danmark

  • Indikationen er alvorlig grad af leversygdom (Child-Pugh C, se scoresystem nedenfor) eller betydelig nedsat livskvalitet fx som følge af leverencefalopati. Endelig kan udvikling af HCC indicere transplantation, hvis ikke anden behandling er mulig og kræftsygdommen ikke er for fremskreden

  • Patienterne skal have været alkoholafholdende i mindst 6 måneder. Argumentet herfor er dels at sikre, at der under afholdenhed ikke kommer spontan bedring i leverfunktionen, som overflødiggør transplantationen, og dels at undgå at transplantere patienter som får drikkerecidiv, da prognosen her er ganske dårlig, ofte også efter levertransplantation

  • Patienter skal ved en psykiatrisk vurdering give klart indtryk af at have lagt et evt. afhængighedsforhold bag sig 

• Resultaterne er gode og på linje med andre indikationer for levertransplantation med en 1- og 5-års overlevelse på 85 % og 75 %

• Ca. 20 % af patienterne genoptager et vist alkoholforbrug efter transplantationen, men efter 5 år er kun 5 % gået tabt på grund af alkoholmisbrug. 10-års overlevelsen er dog ringere end for visse andre transplantationsindikationer²

Henvisning

• Alle patienter med alkoholisk levercirrose eller mistanke herom skal henvises til specialafdeling med henblik på at verificere diagnosen og undersøgelse for komplikationer til sygdommen

• De fleste patienter vil forblive i speciallægeregi på et hospital

• Enkelte patienter med lette grader af cirrose (Child-Pugh A) kan følges i primær sektoren

Opfølgning

• Patienter med alkoholisk cirrose vil blive indkaldt til regelmæssige kliniske kontroller i ambulant regi

• Ved kontrolbesøg vil der gøres biokemisk og klinisk status på leverfunktionen for at bedømme evt. progression

• Herudover vil evt. behandling af komplikationer kunne justeres og optimeres. Fx diuretika-behandling af ascites, beta-blokkerbehandling som variceblødningsprofylakse og lactulose som forebyggelse af recidiv af hepatisk encefalopati

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

• Alkoholisk cirrose er en alvorlig sygdom. Ved den mildeste grad af cirrose (Child-Pugh A) er der kun beskeden reduktion i levetidslængde, men ved mere fremskreden cirrose (Child-Pugh B og C) er der betydeligt reduceret levetid (se tabel nedenfor). Fortsat alkoholforbrug forringer prognosen alvorligt³

Tabel: Child-Pugh scoren kan anvendes som et klinisk værktøj til at estimere sværhedsgraden af leversygdom og prognose (overlevelse)

Prognose

Alkoholisk hepatitis

Alkoholisk hepatitis er en selvstændig sygdomsenhed, der kan ses hos både patienter med og uden cirrose

Forekomst

• Relativt sjælden sygdom med omkring 250 nye tilfælde om året i Danmark

• Estimeret kun omkring 1- 2 % af personer med langvarigt højt alkoholforbrug vil udvikle klinisk alkoholisk hepatitis

• Tilstanden er formentlig underdiagnosticeret

Ætiologi og patogenese

• Excessivt alkoholforbrug. Patogenesen ikke kendt med sikkerhed. Alkohol og dets omsætning interferer med levercellens normale stofskifte og betinger ophobning af fedt, som hos nogle kan medvirke til en inflammatorisk reaktion i leveren. Bakteriel translokation spiller formentlig også ind som et tidligt event i udviklingen af et ofte ganske betragteligt inflammatorisk respons

Disponerende faktorer

• Muligvis er genetiske faktorer også af betydning for udvikling af alkoholisk hepatitis på linje med alkoholisk skrumpelever (se ovenfor)

Diagnose

• Hurtigt, over uger, udviklet ikterus (bilirubin > end 80 mikromol/L) hos en person med et stort alkohol indtag (> 3-10 genstande dagligt op til indlæggelsen). Ofte har patienten reduceret forbruget eller helt ophørt dermed op til indlæggelsen

• Udelukkelse af mekanisk obstruktion som årsag til ikterus

• Biokemisk er tilstanden karakteriseret ved et obstruktivt mønster: ALAT normal eller kun let forhøjet, basisk fosfatase let forhøjet og bilirubin forhøjet, oftest betydeligt (> 100-300 mikromol/L)

• Betydelig leukocytose er karakteristisk (op til 20 til 30 mia/L)

Symptomer

• Gulsot og træthed, almen utilpashed, lette abdominal smerter, febrilia. Som regel udtalt anoreksi

• Patienter, der i forvejen har cirrose, dekompenserer ofte i forbindelse med alkoholisk hepatitis. Således kan det kliniske billede være præget af

  • leverencefalopati

  • ascites

  • infektioner (især spontan bakteriel peritonitis)

  • hepatorenalt syndrom

Behandling⁴

• Alkoholophør

• Tidligere har prednisolon og pentoxifyllin været anvendt, men et stort randomiseret studie (STOPAH)⁵ fandt ikke effekt på langtidsprognosen af hverken de enkelte præparater eller i kombination. Ud fra en samlet vurdering, med baggrund i dette studie og følgende netværks metaanalyser, synes behandling med prednisolon dog fortsat at kunne bedre korttidsoverlevelsen (4 uger)

• Ved svær alkoholisk hepatitis (defineret ud fra at den såkaldte Glasgow alcoholic hepatitis score (GAHS) ≥ 9) behandles med peroral prednisolon 40 mg x 1 dagligt. Respons på behandlingen kan bedst bedømmes efter 7 dage ved beregning af en score i den såkaldte Lille Model, som er baseret på blodprøvesvar. Er patienten responder, fortsættes behandlingen i alt i 4 uger

• Patienter, der ikke responderer på prednisolon behandling, bør konfereres med en højtspecialiseret afdeling mhp. evt. eksperimentel levererstatningsbehandling, fx plasmaferese

• Understøttende behandling er vigtig:

  • Ernæringsterapi med sikring af proteinbehovet

  • Screening for mangel på vitaminer og mineraler

  • Alle bør have tilskud af B-vitaminer (thiamin og B-combin) ved indlæggelsen

Prognose 

• Tilstanden er alvorlig med en samlet et års overlevelse på mindre end 60 %

• Individuel prognose kan estimeres ved forskellige scoringssystemer. I Danmark anvendes Glasgow alcoholic hepatitis scores (GAHS), der beregnes ud fra alder, leukocytter, urea, INR og bilirubin (flere online værktøjer til udregning findes på internettet). GAHS ≥ 9 betragtes som svær alkoholisk hepatitis med indikation for behandling med prednisolon

Baggrundsoplysninger

Definition

• Leverskade som er relateret til alkohol

• Sværhedsgraden spænder fra fedtlever (steatose) over fibrose, evt. via alkoholisk hepatitis, til slutstadiet cirrose³

  • Næsten alle med stort alkoholforbrug får fedtlever, men kun en mindre del udvikler levercirrose

  • Endnu sjældnere er tilstanden alkoholisk hepatitis, som kan ses både med og uden fibrose/cirrose

  • Alkoholisk hepatitis og levercirrose er udtryk for alvorlig skade eller sygdom i leveren forårsaget af alkohol

• De kliniske manifestationer skyldes den af fibrose ødelagte indre leverarkitektur, som medfører nedsat levercellefunktion og portal hypertension

Alkoholisk steatose

Forekomst

• Generelt forekommer steatose hyppigt i befolkningen, relateret til alkohol, overvægt og diabetes

• Steatose udvikles hos 90 % af individer, der drikker mere end 60 g alkohol/dagligt¹

Ætiologi og patogenese

• Leverens metabolisme af excessive mængder ethanol interferer med levercellens fedtstofskifte og leder bl.a. til celleskade via oxidativt stress

Disponerende faktorer

• Alkoholindtagelse udenfor måltider disponerer til alkoholisk leversteatose

• Overvægtige patienter og patienter med dysreguleret diabetes er disponeret til udvikling af steatose

Diagnose

• Indgangen til udredningen vil ofte være forhøjede transaminaser (ALAT). Steatose kan påvises ved ultralydsundersøgelse eller leverbiopsi

Behandling

• Alkoholophør - evt. med genoptagelse indenfor Sundhedsstyrelsens anbefalede grænser

Forebyggelse

• Sundhedsstyrelsens anbefalinger vedrørende alkohol (marts 2022):

  • Intet alkoholforbrug er risikofrit for dit helbred

  • Hvis du drikker alkohol, så anbefaler Sundhedsstyrelsen, at voksne på 18 år og derover: Højst drikker 10 genstande om ugen - Højst drikker 4 genstande på samme dag

  • Unge i alderen 18-25 år skal være særligt opmærksomme på ikke at overskride anbefalingerne

  • Sundhedsstyrelsen fraråder børn og unge under 18 år at drikke alkohol

  • Ud fra et forsigtighedsprincip er Sundhedsstyrelsens udmelding, at: Gravide og kvinder, der forsøger at blive gravide, frarådes at drikke alkohol, og at ammende kvinder anbefales at udvise forsigtighed ved alkoholindtag

Prognose

• Alkoholisk steatose indicerer, at alkoholforbruget er for højt og potentielt skadeligt

• Tilstanden er i sig selv ikke farlig, men disponerer til alvorlig leversygdom med fibrose og cirroseudvikling ved fortsat højt alkoholforbrug¹

• Tilstanden er vigtig at diagnosticere, idet det kan være et tidligt varsel om mulig udvikling af alvorlig leversygdom med behov for en skærpet indsats mod fortsat høj alkoholindtagelse

Alkoholisk levercirrose

Se i øvrigt afsnittet om levercirrose og kronisk leversvigt.

Forekomst

• Alkohol er den hyppigste årsag til cirrose i den vestlige verden³

• Der diagnosticeres omkring 1000 nye cirrosetilfælde årligt i Danmark, prævalensen er ca. 12-14.000

• Forekomsten af alkoholisk cirrose er estimeret til 8-15 % blandt personer, som konsumerer gennemsnitlig 120 g alkohol³ per dag i mere end 10 år, dvs. et dagligt indtag på:

  • 10 stk. 0,33 flasker pilsner eller

  • 10 glas bordvin eller

  • 10 drinks med stærk spiritus

Ætiologi og patogenese³

• Der er en stærk epidemiologisk relation mellem alkoholindtag og forekomst af alkoholisk levercirrose. På individniveau er relationen mindre klar. Som nævnt er det kun 8-15 % med langvarigt højt alkoholforbrug, der udvikler kronisk leversygdom. Den kritiske mængde alkohol er muligvis omkring 25 g alkohol dagligt, idet et større forbrug øger risikoen for cirrose¹. Alkoholisk leversygdom ses også hos personer, der ikke har været alkoholafhængige, dvs. uden et reelt misbrug, men blot har haft stort socialt forbrug. De karakteristiske histologiske forandringer med steatohepatitis og evt. forekomst af såkaldte Mallory-legemer ses også ved non-alkoholisk leversygdom, således at grænsefladen til denne sygdom er vanskelig af definere histologisk

• Alkohol opfattes således som en nødvendig men i sig selv ikke altid en tilstrækkelig risikofaktor for udvikling af alkoholisk levercirrose⁶. En række forhold vides at disponere til alkoholisk leversygdom. Disse omfatter etnicitet (personer af grønlandsk afstamning får fx sjældent alkoholisk leversygdom, personer med latinamerikansk oprindelse, får det meget hyppigere end andre), køn, (kvinder tåler muligvis alkohol dårligere end mænd), men også komorbiditet i form af kronisk hepatitis C, alfa-1-antitrypsinmangel og hæmokromatose vides at øge risikoen for udvikling af alkoholisk leversygdom

• Der er også identificeret genetiske forhold, der disponerer til alkoholisk sygdom. Det drejer sig især om en række single nucleotid polymorfier bl.a. i PNPLA3-genet, som overbevisende er vist at være associeret til alkoholisk leversygdom. Det er bemærkelsesværdigt, at denne mutation også findes stærkt associeret til non-alkoholisk leversygdom⁴

• Histologiske forandringer strækker sig fra steatose over lobulær inflammation, periportal fibrose til cirrose. Alkoholisk hepatitis er kendetegnet ved hepatocytnekrose og granulocytinfiltration

Disponerende faktorer

• Omfanget og varigheden af alkoholforbrug, alkoholtypen (vin er måske mindre farligt end øl og spiritus) og drikkemønsteret (dagligt forbrug og øget forbrug over tid er særlige risikofaktorer) har betydning for udviklingen af alkoholisk leversygdom¹

• Køn. Kvinder har muligvis lavere tolerance for alkohol end mænd^1,6 

• Komorbiditet i form af kronisk HBV eller HBC infektion samt genetiske tilstande som alfa-1-antitrypsinmangel og hæmokromatose vil forstærke sårbarheden overfor alkoholisk leversygdom⁶

• Andre genetiske dispositioner

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Information om alkoholisk leverskade

• Skrumpelever og kronisk leversvigt

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

Illustrationer

Plancher eller tegninger

• Auditskema alkohol med kalkulator