Charcot-Marie-Tooth sygdom

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Charcot-Marie-Tooth's sygdom er en arvelig perifer neuropati, som er karakteriseret af langsom og tiltagende svaghed i benene
• Pes cavus (hulfod) er en hyppig deformitet. I dag kendes >80 gener, hvor mutation kan forårsage Charcot-Marie-Tooth's sygdom 
• Diagnosen Charcot-Marie-Tooth's sygdom stilles klinisk, suppleret med genetisk udredning og grundig familieanamnese
• Klassifikationen af Charcot-Marie-Tooth's sygdom:
  
  • Oprindelig blev klassifikationen af Charcot-Marie-Tooth's sygdom baseret på muskelsvaghed, debutalder og arvegang i familien
  • Siden blev Charcot-Marie-Tooth's sygdom klassificeret neurofysiologisk baseret på den motoriske ledningshastighed i n. medianus
    • Demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom 1 (CMT1) har ledningshastighed <38 m/s
    • Axonal Charcot-Marie-Tooth's sygdom 2 (CMT2) har ledningshastighed >38 m/s
    • Intermediær Charcot-Marie-Tooth's sygdom har ledningshastighed på 25-45 m/s hos de afficerede i familien 
    • Distal arvelig motor neuropati (dHMN), også kaldet spinal Charcot-Marie-Tooth's sygdom, er karakteriseret ved normal motorisk og sensorisk nerveledningshastighed samt degeneration af forhornsceller i medulla, er relativt sjælden

Sygehistorie

• Debutalderen varierer
  • Autosomal recessiv Charcot-Marie-Tooth's sygdom debuterer tidligt, og afficerede får ofte alvorligere symptomer og kan være kørestolsbundne i tidlig alder
  • Demyeliniserende autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth's sygdom debuterer ofte i 20-40 års alderen men kan give milde symptomer i barndommen
  • Axonal autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth's sygdom debuterer normalt >40 års alderen
  • Intermediær Charcot-Marie-Tooth's sygdom skyldes normalt mutation i Connexin32, som er X-bunden arvelig
  • Mænd får demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom i barndommen. Kvinder får vanligvis mildere symptomer i 30-40 års alderen, men afhængigt af om det er det raske eller det muterede Connexin32, som inaktiveres i cellerne (Lyon's hypotese), kan man i ekstreme tilfælde have kvinder med symptomer tilsvarende mænd og i den anden ende af spektret fuldstændig raske kvinder
• Symptomerne er ofte forsinkede motoriske milepæle
• Balancebesvær med faldtendens og vanskeligheder med at løbe
• Pes cavus og senere ofte hammertæer
• Atrofi af underbensmuskulaturen
• Symptomer starter i fødder og breder sig proximalt
• Hænderne kan blive afficeret og bliver det vanligvis, når symptomer i ben når knæniveau
• De fleste bevarer førligheden, men særlig de autosomal recessive former for Charcot-Marie-Tooth's sygdom kan have et mere alvorligt forløb med tab af gangfunktion i tidlig alder 

Kliniske fund

• Pes cavus
• Hammertæer
• Atrofi af underbensmuskulaturen

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Neurofysiologisk undersøgelse med motorisk nerveledningshastighedsundersøgelse i n. medianus og supplerende nerveledningshastighedsundersøgelse i ben

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Genetisk undersøgelse for at identificere genmutationen

Differentialdiagnose

• Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati
• Andre arvelige og ikke arvelige neuropatier
• Multiple sklerose

Behandling

Behandlingsmål

• Bevarer motorisk funktion

Generelt om behandlingen

• Behandlingen er primært specialsko og eventuelt ortopædkirurgisk korrektion
• Dropfodsskinne 
• I dag er der ingen medicinsk behandling tilgængelig

Håndtering i almen praksis

• Håndteres ikke i almen praksis, men ved mistanke henvises til neurolog

Råd til patienten

• Holde sig i god form

Medicinsk behandling

• Aktuelt er der ingen medicinsk behandling tilgængelig

Anden behandling

• Behandlingen er primært specialsko om nødvendigt og eventuelt ortopædkirurgisk korrektion
• Dropfodsskinne

Kirurgi

• Tilstanden behandles ikke kirurgisk

Forebyggende behandling

• Holde sig i god form for at bevare motorisk funktion 

Henvisning

• Ved mistanke til neurolog
• Ved tydelig familiær forekomst kan patienten henvises til klinisk genetiker med henblik på genidentifikation og genetisk rådgivning

Opfølgning

Plan

• Afhænger af symptomer og fund
• For mange vil det være tilstrækkeligt at få en diagnose og forklaring om sygdommen

Hvad bør man kontrollere?

• Gangfunktion
• Balance
• Sensorik i fødder, ben og hænder

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Forløbet er dels betinget af arvegang.
  • Debutalderen er lav ved autosomal recessiv Charcot-Marie-Tooth's sygdom, og afficerede får ofte alvorligere symptomer og kan være kørestolsbundne i tidlig alder
  • Demyeliniserende autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth's sygdom debuterer ofte i 20-40 års alderen men kan give milde symptomer i barndommen, medens axonal autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth's sygdom vanligvis debuterer >40 års alderen
  • Intermediær Charcot-Marie-Tooth's sygdom skyldes vanligvis mutation i Connexin32, som er X-bunden arvelig
  • Mænd får demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom i barndommen. Kvinder får vanligvis mildere symptomer i 30-40 års alderen, men afhængigt af om det er det raske eller det muterede Connexin32, som inaktiveres i cellerne (Lyon's hypotese), kan man i ekstreme tilfælde have kvinder med symptomer tilsvarende mænd og i den anden ende af spektret fuldstændig raske kvinder
• Forløbet kan også være betinget af, hvor mutationen er lokaliseret i genet
  • Pleiotropi ses også ved Charcot-Marie-Tooth's sygdom eksempelvis ved mutation i MPZ
  • Afhængig af hvor mutationen er lokaliseret, giver det forskellige former for proteinstruktur og forskellige kliniske symptomer, som varierer fra
    • kongenital hypomyelinisering, som giver alvorlig medfødt Charcot-Marie-Tooth's sygdom
    • Dejerine-Sottas syndrom som er alvorlig demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom med debut i tidlige barneår
    • "almindelig" demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom
    • axonal Charcot-Marie-Tooth's sygdom
    • Mutation i MPZ kan således give alle de forskellige kliniske typer af Charcot-Marie-Tooth's sygdom fraset distal arvelig motor neuropati

Komplikationer

• I nogle tilfælde kan gangfunktionen kompromitteres
• Foddeformiteter

Prognose

• Langsom progressiv sygdom

Baggrundsoplysninger^1,2,3,4,5

Definition

• Charcot-Marie-Tooth's sygdom er en arvelig perifer sensomotorisk neuropati, som er karakteriseret af langsom og tiltagende svaghed i benene
• Oprindelig blev klassifikationen af Charcot-Marie-Tooth's sygdom baseret på muskelsvaghed, pes cavus (hulfod), debutalder og arvegang i familien
• Siden blev Charcot-Marie-Tooth's sygdom klassificeret neurofysiologisk, baseret på den motoriske nerveledningshastighed i n. medianus
  • Demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom 1 (CMT1) har ledningshastighed <38 m/s
  • Axonal Charcot-Marie-Tooth's sygdom 2 (CMT2) har ledningshastighed >38 m/s
  • Intermediær Charcot-Marie-Tooth's sygdom har ledningshastighed på 25-45 m/s hos de afficerede i familien 
  • Distal arvelig motor neuropati (dHMN), også kaldet spinal Charcot-Marie-Tooth's sygdom, er karakteriseret ved normal motorisk og sensorisk nerveledningshastighed samt degeneration af forhornsceller i medulla. Denne type er relativt sjælden
• I dag kendes omkring 80 gener, hvor mutation kan forårsage Charcot-Marie-Tooth's sygdom 
  • Charcot-Marie-Tooths sygdom er den hyppigste af de arvelige neuropatier og forekommer hos 1 ud af 1.250 personer
  • Den hyppigste årsag til Charcot-Marie-Tooth sygdom er duplikation af PMP22 (perifert myelin protein 22 genet), som udgør 14 % af personer med Charcot-Marie-Tooth sygdom
  • Charcot-Marie-Tooths sygdom skyldes ellers primært punktmutationer i de øvrige gener som eksempelvis Connexin32, MFN2, og MPZ
  • I sjældne tilfælde er copy number variation af DNA årsag til Charcot-Marie-Tooths sygdom

Diagnostisk tankegang

• Arvelig neuropati er en meget heterogen gruppe af sygdomme, der samlet udgør en betydelig andel af patienter med polyneuropati
• De fleste arvelige neuropatier er autosomal dominant arvelige, men omkring 5 % af dem med Charcot-Marie-Tooths sygdom har X-bunden arvegang, medens få procent har autosomal recessiv arvegang
• Grundig anamnese og undersøgelse af, om der er tendens til hulfod, hammertæer, tynde ben, gangbesvær og lignende i familien, er vigtig for at kunne stille diagnosen arvelig neuropati
• Diagnosen Charcot-Marie-Tooth's sygdom stilles klinisk suppleret med en grundig familieanamnese. Grundet autosomal recessive tilfælde og de novo mutationer (ny mutation) forekommer hos ca. 1-2%, vil der i nogle, særligt i mindre familier kun være en person med sygdommen 
• Molekylærgenetisk diagnostik er tilgængelig for de mest almindelige former for Charcot-Marie-Tooths sygdom
• De fleste arvelig neuropatier er sensomotoriske, men nogle neuropatier er overvejende motoriske eller sensoriske
• Autonome elementer findes ved nogle arvelige neuropatier

Sammendrag af genetiske forhold

• Charcot-Marie-Tooth's er en genetisk heterogen sygdom

• Arvegangen i familier med Charcot-Marie-Tooth's sygdom er vanligvis autosomal dominant, men omkring 6% har X-bunden arvegang, medens få procent har autosomal recessiv arvegang

• Autosomal recessiv Charcot-Marie-Tooth's sygdom er særlig hyppig i Nordafrika som følge af indgifte ægteskaber

• Generelle betragtninger ved debutalderen

  • Debutalderen er lav ved autosomal recessiv Charcot-Marie-Tooth's sygdom, og afficerede får ofte alvorligere symptomer og kan være kørestolsbundne i tidlig alder
  • Demyeliniserende autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth's sygdom debuterer ofte i 20-40 års alderen, men kan give milde symptomer i barndommen, medens axonal autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth's sygdom vanligvis debuterer >40 års alderen
  • Intermediær Charcot-Marie-Tooth's sygdom skyldes vanligvis mutation i Connexin32, som er X-bunden arvelig
  • Mænd får demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom i barndommen. Kvinder får vanligvis mildere symptomer i 30-40 års alderen, men afhængigt af om det er det raske eller det muterede Connexin32, som inaktiveres i cellerne (Lyon's hypotese), kan man i ekstreme tilfælde have kvinder med symptomer tilsvarende mænd og i den anden ende af spektret fuldstændig raske kvinder

• Neurofysiologi kan være hensigtsmæssig, fordi mange med demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom har duplikation af PMP22. Påvisning af duplikation af PMP22 kræver genetiske analyser som eksempelvis multiplex-ligation-dependent probe amplification (MLPA), fordi en duplikation ikke fanges ved vanlige genmutationsanalyser inklusive Next-Generation Sequencing (NGS)

  • Next-Generation Sequencing er et kæmpe fremskridt fremfor tidligere sekventiel genmutationsanalyser, fordi det i praksis er muligt at undersøge samtlige kendte Charcot-Marie-Tooth's gener samtidigt. Dette er årsagen til, at metoden bliver mere og mere udbredt

Forekomst

• Charcot-Marie-Tooth's sygdom er den hyppigste arvelige neuropati og forekommer hos 1 ud af 1.250 personer i befolkningen
• Neurofysiologisk er demyeliniserende og axonal Charcot-Marie-Tooth's sygdom lige hyppige i befolkning, medens nogle få procent har intermediær Charcot-Marie-Tooth's sygdom. I selekterede klinikstudier er prævalensen af axonal Charcot-Marie-Tooth's sygdom væsentlig mindre 
• Genetisk er duplikation af PMP22  den hyppigste årsag til Charcot-Marie-Tooth sygdom og forekommer hos 14 %. I selekterede klinikstudier er prævalensen væsentlig højere op til 40 %. Omkring 10 % har de novo (ny mutation) duplikation af PMP22 
  • Duplikationer er ellers sjældne, men der er beskrevet Copy Number Variation i to Charcot-Marie-Tooth's familier med MPZ 
  • Punktmutationer i et af de >80 kendte Charcot-Marie-Tooth' sygdomsgener er årsagen til de resterende 86 % tilfælde med Charcot-Marie-Tooth's sygdom, herunder punktmutation i PMP22
  • Punktmutation er hyppigst Connexin32, MFN2 og MPZ med forekomst 6 %, 6 % og 1 % i befolkningen. De øvrige punktmutationer er sjældnere, og selv om samtlige kendte gener testes, vil der forsat være familier med Charcot-Marie-Tooth's sygdom uden kendt genmutation 

Ætiologi og patogenese

• Ætiologien er betinget af mutation i et af de >80 kendte Charcot-Marie-Tooth's gener
• Præcis samme genmutation giver ofte Charcot-Marie-Tooth's sygdom med store intrafamiliære og interfamiliære fænotypiske forskelle
• Patogenesen er bestemt af, hvad de enkelte Charcot-Marie-Tooth's gener koder for
  • Duplikation af PMP22 og punktmutation i PMP22 eller MPZ er af betydning for, at de Schwanske cellers myelin bliver kompakt, idet begge gener koder for proteiner, som holder myelinet kompakt.
    • Derfor giver disse mutationer vanligvis demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom 
  • Connexin32  koder for en gap-junction i den paranodale knude og giver en demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom
  • MFN2 har betydning for mitochondrier, og en række andre gener koder for proteiner og lignende, som er af betydning for axonet, og giver dermed axonal Charcot-Marie-Tooth's sygdom
  • Pleiotropi ses også ved Charcot-Marie-Tooth's sygdom eksempelvis ved mutation i MPZ. Afhængig af hvor mutationen er lokaliseret, giver det forskellige former for proteinstruktur og forskellige kliniske symptomer, som varierer fra
    • Kongenital hypomyelinisering, som er en alvorlig medfødt Charcot-Marie-Tooth's sygdom
    • Dejerine-Sottas syndrom, som er alvorlig demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom med debut i tidlige barneår
    • "almindelig" demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth's sygdom
    • Axonal Charcot-Marie-Tooth's sygdom
    • Mutation i MPZ kan således give alle de forskellige kliniske typer af Charcot-Marie-Tooth's sygdom, fraset distal arvelig motor neuropati

Disponerende faktorer

• Neuropatien kan forværres yderligere ved anden sygdom, som disponerer til polyneuropati, som eksempelvis alkohol, stofskiftesygdomme, diabetes, B-12 vitaminmangel og visse medikamenter

ICPC-2

ICD-10

Patientinformation

Hvad du bør informere patienten om

• Arvelig polyneuropati med langsom progression, hvor førligheden bevares
• Patienter med tilrådes fysisk træning og kan henvises til vederlagsfri fysioterapi

Link til patientinformation

• Information om Charcot Marie-Tooth syndrom 
• Information om polyneuropati 

Link til vejledninger

• National Neurologisk behandlingsvejledning om arvelig neuropati
• National Neurologisk behandlingsvejledning om polyneuropati