Pubertet, for tidlig

Diagnose

Sygehistorie

• Ved mistanke om for tidlig pubertet:
  • Er pubertetsudviklingen for tidlig (piger; <8 år, dreng <9 år)?
    • Hvornår har familien/barnet bemærket de første pubertetstegn
    • Piger: brystudvikling, kønsbehåring, svedlugt, fedtet hår/hud, humørsvingninger, udflåd, menstruation
    • Drenge: kønsbehåring, vækst af penis og testikler, svedlugt, fedtet hår og hud, stemme der går i overgang, skægvækst
    • Hvad er den underliggende mekanisme?
      • Kan der foreligge en alvorlig tilstand som en intrakranial sygdom?
    • Analyse af vækstkurve: er der tegn på vækstacceleration?
    • Er væksten i overensstemmelse med det genetiske potentiale?
    • Beregn det gennemsnitlige genetiske højdepotentiale (1/2 x (mors højde + fars højde) + /- 6,5 cm for hhv. drenge og piger) og sammenlign med den aktuelle vækst
    • Hvornår gik forældrene i pubertet? 
    • Sluthøjde hos begge forældre
    • Andre tilfælde af for tidlig pubertet i familien?
    • Hvordan påvirker den tidlige udvikling barnet – hjemme, i skolen og i fritiden?
• Forudsigelse af forløb hos piger
  • Det er vanskeligt at forudsige, hvornår menarche indtræder efter debut af pubertet
  • Generelt er tiden fra brystudvikling til menarche længere for piger med tidlig pubertet

Kliniske fund

• Der foretages grundig objektiv undersøgelse, herunder neurologisk vurdering
• Pubertetudvikling vurderes ved hjælp af Tanners stadie-inddeling (se figur for piger og drenge)
• Vækstkurve: tegn på vækstacceleration

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Optegning af vækstkurve med alle tilgængelige vækstdata
  • Vækstdata (samhørende målinger af dato, højde, vægt)

Andre undersøgelser hos specialist

• Fuld objektiv klinisk undersøgelse inklusiv neurologisk undersøgelse, specielt kranienerver og synsfelt
• Psykomotorisk alderssvarende, syndromsuspekt? 
• Pubertetsvurdering iht. Tanner:
  • Mammaudvikling: B1-5
  • Pubesbehåring: PH1-5, G1-5
  • Aksilbehåring: A0-2,
• +/- svedtendens/svedlugt,
• Menarche (ja/nej)
• Hud: pigmentering, café au lait pletter, behåring

Paraklinisk

• Blodprøver:
  • Gonadotropiner: FSH, LH (ofte målt ved GnRH-stimulationstest, da ustimulerede gonadotropiner kan være lave eller umålelige i tidlig pubertet)
  • Perifere kønshormoner: østradiol/testosteron, samt Inhibin B (piger: follikelfase markør, drenge: sertolicelle markør)
  • Binyreandrogener: androstendion, DHEAS, 17-hydroxyprogesteron
  • Vækstfaktorer: IGF-1 og IGF-BP3
  • Thyroideatal (TSH) og tumormarkører (beta-HCG, prolaktin, alfa-føto protein)
• Knoglealderbestemmelse ved røntgen af venstre hånd. Avanceret knoglealder støtter diagnosen pubertas præcox
• MR cerebrum for at udelukke organisk årsag til central pubertas præcox (alle piger under 8 år og alle drenge under 9 år med verificeret central pubertas præcox)
• Evt. UL af genitalia interna (kun ved diagnostisk uafklarede tilfælde, f.eks. skelnen mellem thelarche og central pubertas præcox) 

Differentialdiagnoser

• Central pubertas præcox inddeles i:
  • Organisk udløst pubertet
  • Ideopatisk pubertas præcox
• Brystudvikling hos piger og testesvolumen over 4 ml. hos drenge er kliniske tegn på central pubertas præcox
• Organisk udløst pubertet: obs intrakraniel patologi: tumor, forhøjet tryk, neurofibromatose
• Thyroideasygdomme (både hypo- og hyperthyreose)
• Perifer pubertas præcox: late onset adrenogenitalt syndrom, hormon secernerende tumor
• Varianter: præmatur adrenarche og præmatur thelarche

Behandling

Behandlingsmål

• At forbedre sluthøjden og sikre bedst mulig psykosocial udvikling
• Hvis der er tale om pubertas præcox, som skyldes en underliggende patologisk tilstand, behandles denne tilstand først
• Idiopatisk central pubertas præcox:
  • Behandlingsindikationen vurderes individuelt i samråd med forældrene. Piger under 8 år og drenge under 9 år anbefales almindeligvis behandling. Der tages hensyn til sluthøjdeprognose og psyko-sociale forhold
  • Puberteten bremses med regelmæssige injektioner af langtidsvirkende GnRH-analog. Injektion gives subkutant, typisk hver 24. uge
  • Behandlingsvarighed (GnRH-analog): Behandlingen seponeres i samråd med barn og familie. Planlægges oftest så barnets pubertet synkroniseres med tidspunktet for klassekammeraternes pubertetsdebut (piger 10-12 år, drenge 11-13 år)
• Præmatur adrenarche:
  • Ingen behandling, følges op med klinisk vurdering hver 4-6 mdr. indtil normal pubertet
• Præmatur thelarche:
  • Ingen behandling, følges op med klinisk vurdering hver 4-6 mdr. indtil normal pubertet

Generelt om behandlingen

• Langtidsvirkende GnRH-analog (Triptorelin) medfører nedsat udskillelse af LH og i mindre grad FSH og fører til regression eller stabilisering af de sekundære kønskarakteristika
• Injektion gives subkutant typisk hver 24. uge
• Behandlingen er generelt forbundet med få bivirkninger: steril absces, allergisk reaktion sv.t. indstiksstedet, anafylaktisk reaktion (sjældent)
• Forbigående menstruationsblødning kan ses i starten af behandlingen, hvis behandlingen opstartes sent i pubertetsforløbet

Håndtering i almen praksis

• Børn med tegn på for tidlig pubertet bør henvises til undersøgelse
• Støtte og vejledning til børn og familier i almen praksis er et godt supplement

Råd til patienten

• For tidlig pubertet er sjældent en alvorlig tilstand, men det skal undersøges for at udelukke eventuelle underliggende sygdomme
• Tidlig pubertet kan i nogle tilfælde behandles medicinsk
• Børn med for tidlig pubertet kan have brug for ekstra psyko-social støtte

Medicinsk behandling

• Idiopatisk central pubertas præcox:
  • Puberteten bremses med regelmæssige injektioner af langtidsvirkende GnRH-analog. Injektion gives subkutant typisk hver 24. uge
• Behandlings varighed (GnRH-analog):
  • Behandlingen seponeres i samråd med barn og familie. Det vil typisk være passende at seponere behandlingen, når mange af barnets jævnaldrende klassekammerater er gået i puberteten (piger 10-12 år, drenge 11-13 år)
• Såfremt behandlingen med langtidsvirkende GnRH-analog ikke supprimerer hypofyse-gonadeaksen tilstrækkeligt, kan intervallet mellem injektioner forkortes
• Såfremt behandlingen med langtidsvirkende GnRH-analog ikke tåles, kan der skiftes til triptorelin 

Andre medicinske behandlinger

• Afhænger af eventuelle underliggende tilstande

Anden behandling

• Børn med for tidlig pubertet kan have brug for ekstra psyko-social støtte

Kirurgi

• Kirurgi er kun indiceret i de sjældne tilfælde, hvor for tidlig pubertet skyldes en underliggende sygdom (hjernetumor, binyretumor, ovarie- eller testikeltumor)

Forebyggende behandling

• Ingen

Henvisning

• Børn med tegn på for tidlig pubertet bør henvises til undersøgelse
  • Piger <8 år: brystudvikling, kønsbehåring, menstruation
  • Drenge <9 år: testikelstørrelse >3ml, kønsbehåring, vækst af penis, stemme der går i overgang

Opfølgning

• Børn, der er i behandling med GnRH-analog følges på børne- ungeafdeling, typisk med ambulant kontrol mindst to-tre gange årligt
• Hvis der er mistanke om utilstrækkelig suppression af gonadotropin udskillelsen tages blodprøver (eventuelt GnRH.test)
• Efter ophørt behandling kan barnet/den unge afsluttes i hospitalsregi med besked om at kontakte afdelingen/blive genhenvist, hvis ikke puberteten udvikler sig normalt
• Piger, der ikke har haft menarche indenfor ca. 18 måneder, bør revurderes. Nogle afdelinger følger piger indtil menarchens indtræden

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Ubehandlet idiopatisk central pubertas præcox er forbundet med lav sluthøjde og påvirket psyko-social trivsel
• Ideopatisk central pubertas præcox som behandles med GnRH-analog har en god prognose
• Præmatur adrenarche og præmatur thelarche: der forventes normal pubertet og normal sluthøjde
• For de øvrige former for pubertas præcox afhænger forløbet af den underliggende tilstand 

Komplikationer

• Behandling med GnRH analog er generelt forbundet med få bivirkninger:
  • steril absces
  • allergisk reaktion sv.t. indstiksstedet
  • anafylaktisk reaktion (sjældent)
• Forbigående menstruationsblødning kan ses i starten af behandlingen, hvis behandlingen opstartes sent i pubertetsforløbet

Prognose

• Ved idiopatisk pubertas præcox er prognosen god, men tilstanden kan reducere sluthøjden
• Der er ikke fundet tegn på senere udvikling af sygdom, eller nedsat fertilitet
• For andre former af pubertas præcox: se mere under punktet ”sygdomsforløb”

Baggrundsoplysninger¹

Definition

• Piger <8 år: brystudvikling, kønsbehåring, menstruation
• Drenge <9 år: testikelstørrelse >3ml, kønsbehåring, vækst af penis, stemmeovergang

Forekomst

• Central pubertas præcox forekommer langt hyppigst hos piger og er oftest idiopatisk (90 %). Hos drenge er tilstanden ofte patologisk
• Den årlige incidensrate af central pubertas præcox pr. 10.000 piger med dansk oprindelse er 9,2. Blandt drenge er forekomsten meget lavere: 0,9 pr. 10.000 drenge
• Børn af førstegenerations- og andengenerations indvandrere har en højere forekomst af for tidlig pubertet, sammenlignet med børn af dansk oprindelse
• Der er en stigende forekomst af tidlig pubertet i Danmark, både blandt piger og drenge 

Ætiologi og patogenese 

Central pubertas præcox (CPP)

• Skyldes tidlig aktivering af hypothalamus-hypofyse-gonade aksen 
• Biokemisk findes forhøjede niveauer af LH, FSH og perifære kønshormoner
• CPP kan være sekundær til strukturelle intrakranielle forandringer (tumor, hydrocephalus eller følger efter meningitis)

Perifer pubertas præcox (PPP)

• Perifer pubertas præcox er en sjælden tilstand, som bør varetages af speciallæger i pædiatri med ekspertise i endokrinologi
• Biokemisk findes lave/umålelige niveauer af LH, FSH, men forhøjede niveauer af kønshormoner
• Tilstanden skyldes oftest endogen hormonproduktion f.eks. ved enzymdefekt i binyrerne (f.eks. late onset adrenogenitalt syndrom), tumor (binyre/ovarie), McCune-Allbright syndrom. Kan også skyldes udefrakommende tilførsel af kønshormoner eller hormonlignende stoffer

OBS: Vær særlig opmærksom ved følgende præsentationer:

• Børn, der udvikler CPP i meget ung alder
• Patologisk hurtigt progression
• Drenge med CPP samt PPP i almindelighed

Øvrige variationer

• Præmatur adrenarche
  • Forårsages af tidlig modning af binyrerne, der udskiller svage androgener.
  • Kliniske tegn:
    • Pubes- og aksilbehåring
    • Svedlugt
    • Fedtet hud/hår (hudpubertet)
    • Evt. let vækstacceleration og avanceret knoglemodning
• Præmatur thelarche
  • Isoleret brystudvikling, som ofte er ensidig, hos piger. Ses typisk i to perioder; fra fødslen til omkring 2-årsalderen og i 6-8-årsalderen
  • Klinisk ses normal knoglealder, ingen vækstspurt, og ingen pubesbehåring
  • Biokemisk er der lave gonadotropiner og lav østradiol
• Præmatur menarche
  • Omfatter isoleret menarche hos piger uden øvrige pubertetstegn. Som regel fredelig tilstand
  • Hyppigste årsag er isoleret ovariecyste, oftest enkeltstående blødning
  • Differentialdiagnoserne tumor, fremmedlegeme og seksuelt overgreb skal overvejes

Disponerende faktorer

• Børn med intrakraniel patologi er i øget risiko for tidlig pubertet (tumor, hydrocephalus eller følger efter meningitis)
• Børn af førstegenerations- og andengenerations indvandrere har en højere forekomst af for tidlig pubertet sammenlignet med børn af dansk oprindelse. Det samme gælder for internationalt adopterede børn

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• For tidlig pubertet

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb
   

Illustrationer

• 

  • Tannerstadier, drenge
  • Vurder penis, testikelvolumen og pubesbehåring hos drenge

• 

  • Tanner-stadier, piger
  • Vurder brystudvikling, pubesbehåring og menarche hos piger