Protein S

Resumé

• Protein S dannes i leveren og er K-vitamin afhængigt
• 30 % af protein S er frit, resten er bundet til komplement-C4b. Kun den frie form er biologisk aktiv
• Frit protein S bundet til aPC nedbryder aktiveret koagulationsfaktor V (Va) og aktiveret koagulationsfaktor VIII (VIIIa), hvorved koagulationsprocessen hæmmes
• Mangel på Protein S giver øget risiko for venøse tromboser. Indgår i trombofiliudredning

Definition

• Protein S findes både proteinbundet og frit, og kun det frie Protein S er biologisk aktiv
• Protein S indgår i trombofiliudredning¹
• Funktionel aktivitetsmåling (enzymatisk- eller koagulationsmetode) af protein S, hvor aktiviteten i prøven måles i forhold til en normalprøve
  • Resultatet afgives som en fraktion
  • Resultatet kan også afgives i 10³ IU/L
• Indholdet af protein S (total og frit) kan bestemmes ved en immunologisk metode, herved bestemmes mængden af total protein S og frit protein S, men ikke funktionen 

Synonymer

• Protein S; Protein S, (imm.); Protein S (frit), (imm.); Protein S, (Clot)

Indikationer^2,3

• Indgår som en del af en trombofiliudredning
• Mistanke om protein S-mangel
  • Spontan venøs trombose/lungeemboli før 50-års alderen
  • F.eks. p-pille induceret dyb venetrombose (DVT)
  • Gentagne spontane venøse tromboser
  • Familiær ophobning af trombosetilfælde
  • Familieudredning ved kendt protein S mangel
  • Gentagne sene aborter ⁴
• Der er ikke indikation for at screene unge piger, som ønsker p-piller, hvis familieanamnesen for trombofili er negativ

Fortolkninger

• Lave værdier ses ved
  • genetisk betinget eller erhvervet protein S mangel
  • vitamin K antagonistbehandling
  • levercirrose
  • graviditet
• Høje værdier har ingen klinisk betydning

Fejlkilder (og kilder til normal variation)

• Der kan være nogen variation mellem forskellige Protein S analyser, især mellem ELISA og de funktionelle analyser, vær også opmærksom på forskellene mellem kvantitative test og kvalitative tests
• Køn og alder: Børn og teenagere kan have lavere Protein S niveauer end voksne. Kvinder har generelt lidt højere niveauer end mænd
• Protein S koncentrationen er højest om morgenen og lavest om aftenen
• Under graviditeten falder Protein S
• Medicin:
  • Vitamin K antagonister (f.eks. warfarin) nedsætter aktiviteten af protein S (nedsat gamma carboxylering), men ikke nødvendigvis antigen mængden
  • Kønshormoner kan sænke niveauet af protein S
  • Inflammatoriske tilstande: Inflammation og akut fase respons kan via cytokiner nedsætte protein S syntesen og føre til lavere niveauer under infektion og inflammation
  • Erhvervede tilstande: Nedsat leverfunktion, ændret forbrug f.eks. under pågående fromboser, DIC m.fl.  
  • Genetisk variation kan både påvirke funktionen (kvalitative ændringer) og mængden (kvantitative ændringer)

Biokemisk baggrund

• Protein S syntetiseres især i leveren, men der er ekstraheptisk syntese i endotel celler og megakaryocyter
• I blodet findes Protein S frit og bundet til C4b-binding protein (C4b-BP)
  • C4b-binding protein (C4BP) er et protein kompleks der hæmmer Complement system
• Frit protein S er en cofaktor til aktiveret protein C (aPC), som er en af de vigtigste hæmmere af koagulationskaskaden, og dermed af betydning for kontrol af koagulationsprocessen
• Frit protein S bundet til aPC nedbryder aktiveret koagulationsfaktor V (Va) og aktiveret koagulationsfaktor VIII (VIIIa), hvorved koagulationsprocessen hæmmes
• Protein S dannes i leveren og er K-vitamin afhængigt
• 30 % af protein S er frit, resten er bundet til komplement-C4b. Kun den frie form er biologisk aktiv
• Ved mangel på protein S, erhvervet eller genetisk betinget, øges risikoen for især venøse tromboser betydeligt
  • Op mod 50 % af patienterne med genetisk betinget protein S mangel vil opleve mindst en venøs trombose før 50-års alderen
• Protein S mangel nedarves autosomalt dominant
  • 2-5 % af patienterne med dyb venetrombose er heterozygote for en protein S gendefekt
  • Arveligt betinget protein S mangel kan i nogle tilfælde medføre nedsat koncentration og funktion og i andre tilfælde kun nedsat funktion
  • DNA undersøgelser af protein S genet er vanskelig pga. pseudogener

Prøvetagning

• Veneblodprøve
  • Citratplasma - rør med 3,2 % natriumcitrat som antikoagulans - blå prop
  • Vigtigt at rørets holdbarhed ikke er udløbet
  • Vigtigt at røret fyldes korrekt – til fyldningsmærket
• På samme rør kan udføres andre koagulationsanalyser
• Indgår i trombofiliudredningen sammen med f.eks. antitrombin, protein C, Faktor V Leiden, polymorfi, lupusantikoagulans mm.
• Trombofiliudredningen bør ikke foregå i den akutte fase, men vente 2-3 måneder. Udredningen bør helst foregå i en situation, hvor patienten er ude af antikoagulansbehandling (min. 2 uger). Kan foregå under dække af lavmolekylært heparin

Referenceintervaller

Immunologisk test

• Voksne: 0,55-1,20 (dog afhængig af metoden)
• Nyfødte har betydelig lavere værdier
• Niveauet af total- og frit protein S er ca. 10 % lavere hos kvinder i fertile alder end hos mænd
• Ved arveligt betinget protein S mangel ses ofte værdier på mellem 30-50 % af det forventede niveau, dvs. for voksne omkring 0,40
• Protein S koncentrationen falder kraftigt under graviditet
• Lavere niveauer af protein S ses ved brug af p-piller
• Nogle steder anbefales 3 måneder uden p-piller, før der testes for protein S

NPU-koder og -navne

• NPU10579
• NPU29255
• NPU10580
• NPU20012
• NPU03293
• NPU18201
• NPU14436
• NPU28291

Navne

• Langt navn
  • P—Protein S(frit); arb.stofk.(imm.; proc.) = ? (p.d.e.)
  • P—Protein S; arb.stofk.(koag.; IS 03/228; proc.) = ? × 10³ IU/L
  • P—Protein S; arb.stofk.(imm.; proc.) = ? (p.d.e.)
  • P—Protein S(frit); rel.stofk.(imm.; aktuel/norm) = ?
  • P—Protein S; arb.stofk.(koag.; proc.) = ? (p.d.e.)
  • P—Protein S(frit); rel.stofk.(aktuel/norm) = ? 
  • P—Protein S(frit); arb.stofk.(imm.; IS 93/590; proc.) = ? × 10³ IU/L
  • P—Protein S(frit); arb.stofk.(imm.; IS 03/228; proc.) = ? × 10³ IU/L
• Kort navn
  • Protein S (imm.);P
  • Protein S frit (imm.);P
  • Protein S (koag.);P
  • Protein S frit;P 
  • Protein S Ag (frit;imm.);P
  • Protein S frit;P

Opfølgning på abnorme prøver

• Hvis patienten får påvist genetisk betinget protein S mangel, og har haft et eller flere trombosetilfælde, tilrådes længerevarende/livslang AK behandling
• Genetisk betinget protein S mangel kan verificeres ved DNA undersøgelser, men kræver specialisterfaring pga. genkompleksitet
• Hvis patienten får påvist genetisk betinget protein S mangel, men ikke har haft trombosetilfælde, tilrådes alligevel antitrombotisk behandling under graviditet og puerperium. Det er dog i orden at bruge minipiller, hormonspiral og hormonstikpiller i forbindelse med overgangsalderen