Benzodiazepin-lignende forgiftning

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Typisk sygehistorie og kliniske fund - evt. bekræftet indtagelse af aktuelle præparater

Symptomer og tegn

• Ved vurdering af forgiftninger med zolpidem eller zopiclon er den kliniske tilstand vigtigere end indtaget mængde
• Ældre
  • Generelt er ældre mere følsomme for denne type lægemidler
• Børn
  • Alvorlige forgiftninger hos børn med zopiclon og zolpidem forekommer sjældent, men erfaringerne er begrænsede
• Patienten vågner erfaringsmæssigt op senest 12-36 timer efter indtagelse

Symptomer

• Zopiclon
  • Lette symptomer
    • Ataksi, amnesi, vertigo, somnolens, paradoksale reaktioner (mere almindelige hos børn) som agitation og hallucinationer
  • Alvorlige symptomer
    • Dyb koma, respirationshæmning, hypotension, bradykardi, takykardi, AV-blok grad 1
• Zolpidem
  • Lette symptomer
    • Ataksi, amnesi, vertigo, somnolens, hovedpine, opkastninger, paradoksale reaktioner (mere almindelige hos børn) som agitation og hallucinationer
  • Alvorlige symptomer
    • Koma, respirationshæmning, hypotension

Forgiftningsforløb

• Symptomerne ved forgiftninger med zopiclon og zolpidem præges af forskellige grader af nedsat bevidsthed
• Symptomerne kommer hurtigt
• Kardiovaskulære effekter ved overdosering af zolpidem eller zopiclon er usædvanlige, og svære kardiovaskulære effekter kan tyde på, at også andre stoffer er indtaget
• Ved zopiclonforgiftninger er der også set tilfælde (sjældent) af hypokalæmi, hyperglykæmi og hyperbilirubinæmi

Kliniske fund

• Respiration
  • Kan være hæmmet, særlig hvis præparatet er taget i kombination med et andet CNS-hæmmende middel

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Måling af plasma-koncentrationen af zopiclon/zolpidem eller benzodiazepiner har sparsom/ingen værdi ved vurdering af disse forgiftninger, pga. en akut adaptation til de høje benzodiazepin niveauer i centralnervesystemet
• Andre aktuelle prøver kan være elektrolytter, glukose, bilirubin, leverenzymer

Andre undersøgelser hos specialist

• Ingen rutineprøver - den forgiftede patient skal indlægges på hospital 

Differentialdiagnoser

• Andre typer forgiftninger specielt med benzodiazepiner

Behandling

Behandlingsmål

• Forebygge livstruende komplikationer

Generelt om behandlingen

• Disse forgiftninger er som regel ikke alvorlige. Ved indtagelse af meget store doser og især ved blandingsforgiftninger har man dog set alvorlige tilfælde, også dødsfald

Håndtering i almen praksis

• Ingen - behandling bør foregår på sygehus

Råd til patienten

• Søg læge eller ring til Giftlinjen på 82121212

Behandlingen

• Aktivt kul
  
  • Tilførsel af aktivt kul vil kunne begrænse forgiftningen, hvis det bliver givet kort tid efter indtagelse
  • Hvis der er aspirationsfare, skal patienten intuberes og kul gives via sonde
• Observation
  • Patienten observeres med henblik på bevidsthedsgrad, respirationshæmning og blodtrykspåvirkning
  • Den vigtigste behandling er symptomatisk, med observation af bevidsthed, cirkulation og respiration

Modgift

• Flumazenil¹ 
  
  • Er en specifik receptorantagonist til benzodiazepin-bindingsstedet i GABA-receptorkomplekset, og har også effekt ved zopiclon- og zolpidemforgiftninger
• Indikation
  • Flumazenil skal hovedsageligt anvendes ved forgiftninger, hvor patienten har påvirket respiration/respirationsstop for at undgå intubering
  • Som rutinepræparat har flumazenil ingen dokumenteret plads i behandlingen
• Ikke ved lav krampetærskel
  • Flumazenil bør ikke gives til patienter med lav krampetærskel, uanset om dette skyldes indtagelse af stoffer/lægemidler, som sænker krampetærsklen, fx tricykliske antidepressiva, eller om det gælder epileptikere behandlet med benzodiazepiner
• Interaktion med kardiotoksiske stoffer
  • Benzodiazepiner giver en kardioprotektiv effekt mod en del kardiotoksiske stoffer, blandt andet kokain og klorokin
  • Om dette også er tilfældet for zopiclon og zolpidem er uvist, men der er grund til at være meget varsom ved brug af flumazenil ved indtagelse af kardiotoksiske stoffer, også ved forgiftninger med zopiclon og zolpidem
• Abstinensreaktion
  • Anvendelse af flumazenil til kroniske brugere af benzodiazepiner giver fare for udløsning af abstinensreaktioner
  • Dette gælder højst sandsynligt også for zolpidem og zopiclon, da der er rapporteret abstinensreaktioner ved lang tids brug også af disse midler
• Samtidig akut hovedskade
  • Patienter med akut hovedskade bør ikke gives flumazenil
• Overvågning
  • Flumazenil har en halveringstid på 50-60 minutter, hvilket er kortere end halveringstiden for zopiclon og zolpidem
  • Patienter, som opfylder kriterierne for at få flumazenil, og som har haft effekt af dette, skal overvåges intensivt, da effekten er relativt kortvarig
  • Det kan være aktuelt at give gentagne doser, alternativt kontinuerlig infusion
• Dosering
  • Flumazenil gives langsomt intravenøst (0,1-0,3 mg/min) som injektion indtil ønsket effekt (effekten indtræder hurtigt)
  • Alternativt kan flumazenil gives som kontinuerlig infusion, hvis dette er hensigtsmæssigt (0,1-0,4 mg/time), men erfaringen med gentagne injektioner er god
  • Den maksimale dosis til voksne er angivet til at være 2-5 mg
  • Man har kun lille erfaring med dosisstørrelse til børn

Henvisning

• Børn
  • På grund af få erfaringer, og fordi børn oftere får ubehagelige symptomer (eksitation og hallucinationer), bør tærsklen være lav for at indlægge børn til observation

Opfølgning

• Bør følges op psykiatrisk (ad forgiftning) eller på misbrugscenter når patienten er somatisk færdigbehandlet

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Ofte kortvarigt

Komplikationer

• Respirationsstop

Prognose

• God

Baggrundsoplysninger^2,3,1

Definition

• Toksicitet, symptomer og behandling af forgiftninger med disse hypnotika er ikke lige så godt dokumenteret som ved benzodiazepinforgiftninger

Farmakologi

• Kemiske forskelle
  • Zopiclon og zolpidem adskiller sig kemisk fra benzodiazepinerne, ved at zopiclon er et cyklopyrrolonderivat, og zolpidem er et imidazolpyridin
• Farmakodynamisk effekt
  • Zopiclon og zolpidem har relativt den samme farmakodynamiske effekt som benzodiazepinerne
  • De virker alle på GABA (gammaaminosmørsyre)-receptorkomplekset og øger aktiviteten i GABA-systemet
• Bindingssteder
  • Det findes mindst tre forskellige typer af benzodiazepin-bindingssteder på GABA_A-receptoren
  • Zolpidem er selektiv for BZ1-subtype af GABA_A-receptorer, og har lille affinitet for BZ2- og BZ3-subtyperne
  • Benzodiazepiner og zopiclon er mindre selektive og binder sig også til BZ2 og BZ3
• Forskelle i kliniske effekter
  • Forskel i affinitet for BZ2 og BZ3 kan være forklaringen på, at zolpidem har mindre antikonvulsiv og muskelrelakserende egenskaber end både benzodiazepiner og zopiclon

Toksicitet

• Dødsfald
  • Dødsfald på grund af rene zolpidem- eller zopiclonforgiftninger er sjældne (i lighed med dødsfald efter rene benzodiazepinforgiftninger)
• Toksisk dosis
  • Ved vurdering af forgiftninger med zolpidem eller zopiclon er den kliniske tilstand vigtigere end indtaget mængde
  • Der er som udgangspunkt store individuelle forskelle i toksiciteten af disse lægemidler, og det er vanskeligt at fastsætte en entydig toksisk grænse . Ofte anvendte grænser for forgiftning er vedr. zopiclon > 50 mg for voksne og > 0,75 mg/kg for børn. For zolpidem gælder tilsvarende > 100 mg for voksne. Stoffet anvendes ikke til børn, så her kan der angives en grænse
  • Brugere og misbrugere af zopiclon og zolpidem vil sandsynligvis - i lighed med benzodiazepinbrugere - over tid udvikle tolerance, således at den toksiske dosis vil være højere end hos ikke-brugere
• Toksicitet og alder
  • Generelt er ældre mere følsomme for denne type lægemidler
  • Alvorlige forgiftninger hos børn med zopiclon og zolpidem forekommer sjældent, men erfaringerne er begrænsede
• Ofte anvendte grænser for forgiftning er vedr. zopiclon > 50 mg for voksne og > 0,75 mg/kg for børn. For zolpidem gælder tilsvarende > 100 mg for voksne. Stoffet anvendes ikke til børn, så her kan der ikke angives grænser

Interaktioner

• Blandingsforgiftninger med zopiclon eller med zolpidem er almindelige, og blandingen af zopiclon/zolpidem og andre midler som virker dæmpende på centralnervesystemet (fx opiater, antipsykotika, benzodiazepiner eller ethanol) vil øge den toksiske effekt
• Den mest almindelige alvorlige komplikation ved kombinationen af zopiclon/zolpidem og fx ethanol er hæmmet respiration, eventuelt respirationsstop
• Derfor er det vigtigt - ved vurdering af disse forgiftninger - at få klarlagt, om der er taget andre midler, som virker dæmpende på centralnervesystemet

Farmakokinetik

• Absorption
  • Zopiclon og zolpidem har begge en hurtig absorption med maksimal plasma-koncentration ved terapeutiske doser efter henholdsvis 1-2 og 0,5-3 timer
• Halveringstid
  • Zopiclon og zolpidem har en kort halveringstid på henholdsvis 4-6 timer og 0,8-4 timer
• Elimination
  • Eliminationen sker ved metabolisering
  • Metabolitterne er uden klinisk betydning. Dette adskiller zopiclon og zolpidem fra benzodiazepinerne, som ofte har en lang halveringstid og farmakologisk aktive metabolitter med klinisk betydning
  • Disse forskelle i farmakokinetik er almindeligvis ikke af klinisk betydning ved akut forgiftning
• Overdosering/forgiftning
  • Forgiftninger med zolpidem vil teoretisk kunne være af noget kortere varighed end forgiftninger med zopiclon eller benzodiazepiner, vurderet ud fra halveringstiden ved terapeutiske doser
  • Måling af plasma-koncentrationer af zopiclon/zolpidem eller benzodiazepiner har kun minimal/ingen værdi ved vurdering af disse forgiftninger

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb