Makrocytose

Basisoplysninger^1,2,3,4,5

Definition

• Makrocytose defineres som røde blodlegemer med gennemsnitlig volumen større end 100 fL

Forekomst

• Angives at forekomme hos ca. 3 % af populationen

Patofysiologi

• Årsagerne til makrocytose kan groft inddeles i megaloblastære og ikke-megaloblastære
• • Årsager til og forekomst af makrocytose varierer mellem forskellige populationer
• Megaloblastære tilstande 
  • Er karakteriseret i perifert blodudstryg ved makro-ovalocytter og hypersegmenterede neutrofile, hvilket ikke findes ved ikke-megaloblastære makrocytiske processer
  • Erytroide forstadier er større end modne røde blodceller, fordi folat- og vitamin B12-mangler medfører defekt DNA-syntese. Dette medfører endvidere forhøjet s-homocystein og s-metylmalonat
• Ikke-megaloblastære tilstande
  • Har runde makrocytter eller makroretikulocytter
  • Mange forskellige mekanismer kan ligge bag. Hypothyreose er en vanligere årsag blandt ældre personer end i andre aldersgrupper

Diagnostisk tankegang

• Makrocytose associeres oftest med anæmi, men blandt ældre personer er hypothyreose en vanligere årsag
• HIV-infektion er blevet en vanlig årsag til makrocytose
• Alkoholisme kan være skyld i op til 80 % af tilfældene i visse populationer
• Helicobacter pylori-infektion og vitamin B12-mangel er også associeret med makrocytose
• Reticulocytter er større end modne erytrocytter, hvorfor reticulocytose oftest leder til makrocytose

Diagnostisk strategi

• Foreligger anæmi?
• Hvad er MCV (middelcellevolumen = mean corpuscular volume)?
• Hvordan er patientens generelle helbredstilstand?

Diagnostiske faldgruber

• Hypothyreose hos ældre

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Differentialdiagnoser

Megaloblastære makrocytoser

Vitamin B12 mangel 

• Ved perniciøs anæmi fører tab af parietalceller i ventriklen til nedsat udskillelse af intrinsic faktor og dermed nedsat optagelse af vitamin B12
• Perniciøs anæmi skyldes autoimmun atrofisk gastrit. Vitamin B12 mangel kan også skyldes Helicobacter Pylori-gastrit og Zollinger-Ellison syndrom, streng (vegansk) diæt, alkoholmisbrug, evt. inflammatorisk tarmsygdom med malabsorption (f.eks. Mb Crohn med affektion af terminale ileum)
• Der kan foreligge paræstesier som følge af perifer neuropati 
• Ved fysisk undersøgelse kan der foreligge ataxi, nedsat proprioception og vibrationssans. Der kan også foreligge stomatitis eller glossitis
• Kun 10 % af patienter med vitamin B12 mangel er anæmiske. Mange tilfælde kan karakteriseres som subkliniske, hvor der alene forekommer subnormale vitamin B12 niveauer, men uden påvirket hæmatopoiese eller de andre klassiske fund, herunder neurologiske

Folatmangel 

• Skyldes ofte dårlig ernæring eller malabsorption. Desuden har 35 % af patienterne med alkoholisme og makrocytær anæmi folatmangel
• Folatmangel kan også opstå ved øget forbrug, som kan ses ved kronisk hæmolyse med øget erytrocyt turnover
• Enkelte medikamenter kan føre til folatmangel: methotrexat, 5-fluorouracil, trimetoprim/sulfametoxazol, fenytoin. Andre kan svække absorptionen: metformin, kolestyramin
• S-folat anses af nogle at være mere upålidelig end målinger af folatindholdet i de røde blodceller; imidlertid er der uenig herom, og mange steder er måling af erytrocyt-folat afskaffet 

HIV medicin

• Behandling af HIV med revers-transkriptase-hæmmere kan føre til makrocytose, fordi de interfererer med DNA-produktion, hvilket kan føre til megaloblastiske ændringer
• De fleste, som behandles med disse medikamenter, vil have makrocytose uden anæmi. Ingen behandling er nødvendig

Retikulocytose

• Reticulocytter har højere MCV end modne erytrocytter (typisk 110-120fl), hvorfor kraftig reticulocytose i sig selv kan lede til makrocytose
• Akut eller kronisk blodtab kan føre til retikulocytose, som også ses ved hæmolytisk anæmi (se nedenfor)
• Er der hæmatologiske sygdomme i familien? - f.eks. seglcelleanæmi, hereditær sfærocytose, glukose-6-fosfat-dehydrogenase-mangel
• Langdistanceløbere kan udvikle makrocytose som følge af hæmolyse (march hæmolyse)
• Der kan foreligge hepatosplenomegali ved hæmolyse eller andre fysiske manifestationer på blodtab, herunder ikterus
• Blodudstryg vil vise anisocytose med store lidt mere blålige erytrocytter=reticulocytter (som bedst visualiseres med specialfarvninger). Der kan evt. ses abnorme erytrocytformer afhængigt af den underliggende årsag til hæmolysen

Andre årsager

• Atrofisk gastritis
• Enteral malabsorption
• Antiepileptika - nogle giver folatmangel
• Primære knoglemarvsforstyrrelser
• Nitrogenoxid-misbrug (lattergas)
  • Inaktiverer vitamin B12, kan medføre akut indsættende megaloblastær anæmi. Ses med stigende hyppighed hos unge grundet øget misbrug blandt teenagere
• Arvelige forstyrrelser

Ikke-megaloblastære makrocytoser

Alkoholmisbrug 

• Er en ikke usædvanlig årsag til makrocytose
• Alkohol forårsager makrocytose oftere som følge af toksiske effekter end som følge af folatmangel sekundært til alkoholisme
• Der kan være fysiske og biokemiske tegn på alkoholmisbrug
• Abstinens fra alkohol vil føre til hurtig normalisering af MCV

Andre årsager

• Medikamentbivirkninger (f.eks. Hydroxyurea behandling eller visse antiretrovirale lægemidler)
• Hypothyreose
• Leversygdom
• Splenektomi
• Myelodysplastisk syndrom

Falske årsager

• Kuldeagglutininer
  • Får røde blodceller til at klumpe sammen, således at de tælles større ved automatisk tælling
• Hyperglykæmi
  • Hyperglykæmisk blod er mere koncentreret, og når det fortyndes for at måle MCV, svulmer cellerne mere op end normalt og giver et falskt forhøjet svar
• Markant leukocytose
  • Kan føre til overestimering af cellestørrelsen

Sygehistorien

Centrale elementer

• Familiære sygdomme, f.eks. seglcelleanæmi?
• Større blødninger?
• Adækvat kost? Veganer?
• Andre kroniske sygdomme?
• Alkoholproblem?
• Medicin?
• Myelodysplastisk syndrom (ofte forhøjet MCV)?

Klinisk undersøgelse

Generelt

• Generel klinisk undersøgelse
  • Se efter tegn på alkoholmisbrug

Specielt

• Neurologiske udfald (perniciøs anæmi)
  • Ataxi?
  • Proprioception?
  • Vibrationssans?

Supplerende undersøgelser

I almen praksis

• Blodprøver
  • Hb
  • MCV
  • Retikulocytter - forhøjede værdier tyder oftest på blødning eller hæmolyse - suppler med hæmolysetal (LDH, haptoglobin, bilirubin) samt ferritin+ transferrinmætning
  • Folinsyre, Vitamin B12
  • Evt. leverfunktionsprøver, kreatinin, TSH, methylmalonat, homocystein. Methylmalonat og homocystein måles primært som supplement ved let til moderat nedsat B12 eller folat, hvor forhøjede værdier bekræfter en reel mangel. Methylmalonat forhøjes ved B12 mangel, homocystein ved såvel B12 som folat mangel 
• Obs. muligheden for hypotyreose blandt ældre personer

Andre undersøgelser på hospital

• Knoglemarvbiopsi og kromosomanalyse ved mistanke om myelodysplastisk syndrom
• Perifert blodudstryg. 
• Specialanalyser afhængigt af om der er hæmolyse

Henvisninger

• Ved uklarhed om diagnosen. Konferer gerne telefonisk ved tvivl om henvisning er indiceret

Link til vejledninger

• Dansk Selskab for Intern Medicin: Benigne hæmatologiske sygdomme
  hos voksne