Trombocytopeni

Basisoplysninger ^{1,2,3,4,5,6,7}

Definition

• Trombocytopeni foreligger definitorisk, når koncentrationen af trombocytter i blodet er mindre end 150 x 10⁹ /L
• Trombocytopeni giver forskellige grader af blødningstendens ved dalende trombocyttal
• Spektret for korrelation imellem trombocyttal og klinisk blødningstendens er bredt, men generelt kan siges at:
  • Ved værdier over 100 x 10⁹ /L er hæmostasen funktionelt normal, og alle typer operationer kan foretages. Alle typer af antikoagulantia og antitrombotika kan ligeledes anvendes
  • Ved værdier i området 50-100 10⁹ /L vil de færreste have blødningssymptomer - måske heller ikke, selvom de får antitrombotika. De fleste operationer, fraset de intrakranielle procedurer, kan gennemføres uden signifikant øget blødning
  • Ved værdier i området 20-50 x 10⁹ /L kommer der større blå mærker ved hverdagens små knubs og slag, end man vanligt ser. Hvis patienten gives antitrombotika, kan blødningsmanifestationerne blive markante, men bliver det ikke nødvendigvis
  • Ved værdier under 20 x 10⁹ /L kan der opstå spontane blødninger i hud og slimhinder. Blå mærker ved stød bliver store, og der vil komme hæmatom efter blodprøvetagning
  • Ved værdier under 10 x 10⁹ /L er ingen trombocytopene patienter komplet asymptomatiske. Der vil være en anamnese med nylige spontane blødninger og markante blødninger ved traumer

Forekomst

• 2,5 % af befolkningen vil pr. definition have trombocytværdier under 150 x 10⁹ /L, fordi referenceværdierne (150-450 x 10⁹ /l) kun dækker 95 % af "normale" raske personers værdier
• En større, men ubelyst del af befolkningen, har blodplader i niveau 100-149 x 10⁹ /L og er blødningsmæssigt asymptomatiske

Diagnostisk tankegang

• Vigtigt at skelne imellem isoleret trombocytopeni og trombocytopeni som del af et bi- eller tripenisk blodbillede
• Oftest er isoleret trombocytopeni et fænomen hos en person med en ellers rask knoglemarvsfunktion, hvor en toksisk, medikamentel, infektiøs, autoimmun, eller intern medicinsk årsag skal findes
• Transitorisk trombocytopeni er almindelig ved virusinfektioner 
• Alkoholbetinget trombocytopeni bør overvejes tidligt i udredningen
• Medikamentelt betinget trombocytopeni bør overvejes ved polyfarmaci eller ved nylig start af nyt lægemiddel
• Graviditet er et særligt opmærksomhedspunkt ved isoleret trombocytopeni. Graviditetsassocieret trombocytopeni i 3. semester er ikke helt sjældent, men det kan være markør for andre tilstande, der kræver obstetrisk involvering
• Medfødt svær trombocytopeni er sjælden
• Isoleret trombocytopeni ved malign lidelse i knoglemarven indtænkes i de sekundære og tertiære overvejelser i udredningen, når øvrige er udelukket. Der vil oftest være et element af bi- eller tripeni ved disse tilstande

Hvorfor henvender patienten sig?

• Patienter vil som oftest henvende sig med hudblødninger og/eller slimhindeblødninger, de ikke har været vant til 
• Pletblødninger og kraftige menstruationer kan være primære henvendelsesårsag hos fertile kvinder

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Differentialdiagnoser

Generelt sjældne tilstande - fraset årsager som alkohol og viralia

• Spædbørn
  • Rhesussygdom
  • Intrauterin infektion
  • Trombocytopeni som del af syndrom
  • Mor med ITP eller medicinmisbrug
• Børn
  • Akut ITP (postviralt), akut leukæmi, medikamenter
  • Medfødt trombocytopeni - sjældent; kan være del af genetisk syndrom
• Voksne
  • Alkoholisk
  • Viral infektion
  • ITP, idiopatisk eller sekundært til lymfoproliferativ eller autoimmun sygdom
  • Knoglemarvssvigt med bi- eller tripeni
  • Medikamentel årsag
  • Nedsat stofskifte
  • Fejlernæring; trombocytopeni som del af vitaminmangel
• Gravide
  • Let til moderat trombocytopeni kan ses i 3. semester, hvorimod lave værdier tidligt i svangerskabet tyder på ITP
  • Folatmangel kan give trombocytopeni
• Ældre
  • Myelodysplastik syndrom
  • Maligne knoglemarvsinfiltrerende sygdomme

Meget sjældne årsager til trombocytopeni

• Dette afsnit har sin relevans som uddybning, fordi de sjældne, men dramatiske diagnoser ofte er opsummeret i lærebøger, men uden skelen til hyppighed og den øvrige kliniske præsentation
• Perspektiveringen til almen praksis og akut medicinsk modtagelse samt henvisning til andre kilder er vigtig

Immunologisk trombocytopenisk purpura (ITP)

• ITP kan være en årsag til nytilkomne blødninger og isoleret trombocytopeni i almen praksis
• Hos børn optræder ITP ofte efter en infektion. Progressionen er hurtig, og remissionen er spontan
• Kronisk ITP optræder oftest hos yngre kvinder og har et fluktuerende forløb
• Typiske fund er petekkier, purpura og slimhindeblødninger; ingen tegn til systemsygdom; milten er ikke palpabel
• Blodudstryg viser isoleret trombocytopeni, knoglemarvsudstryg er normal, bortset fra øget antal megakaryocytter
• Se særskilt artikel om ITP

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

• Ekstremt sjælden tilstand (ca. 10 om året i DK), der i de fleste tilfælde erkendes i en akutmodtagelse, i neurologisk afdeling eller på intensiv
• At en patient henvender sig i almen praksis med hudblødninger som eneste symptom, vil være meget udsædvanligt for en i forvejen meget sjælden tilstand
• Patienten fremtræder klinisk som febril, ofte kritisk syg og med mulig cerebral dysfunktion, ofte nyresvigt eller multiorgansvigt, hudblødninger og hæmolytisk anæmi
• Almen praksis og vagtlægefunktionen vil indlægge patienten akut alene på det almene akut påvirkede billede og de dramatiske symptomer - trombocytopenien vil biokemisk findes i akutmodtagelsen - og ikke via almen praksis' blodprøverekvisition
• Biokemisk påvises alvorlig trombocytopeni, hæmolytisk anæmi, fragmenterede erytrocytter, forhøjet LDH, normale koagulationstests
• Lægehåndbogen har særskilt artikel om TTP

Leukæmisygdom med marvinvolvering

• Leukæmisygdomme udgår fra knoglemarven og kan give anledning til fortrængning af de normale megakaryocytter, hvilket giver trombocytopeni
• Almen praksis kan i nogle tilfælde møde leukæmi i et debut-billede af nytilkomne blødninger og biokemisk trombocytopeni, men der vil også ofte være øvrige symptomer:
• Typiske almensymptomer er nattesved, vægttab, træthed og feber
• Diagnosen stilles på grundlag af specialiserede blodprøver og/eller knoglemarvsbiopsi
• Lægehåndbogen har særskilt artikel om leukæmi og udredning

Lymfomsygdom med marvinvolvering

• Lymfom/lymfeknudekræft med stadium IV sygdom i marven vil oftest have talrige sygdomsmanifestationer, førend de måtte udvise dyb trombocytopeni
• Almen praksis vil ikke møde denne sygdom i et debut-billede af nytilkomne blødninger og biokemisk trombocytopeni, men domineret af sygdommens øvrige symptomer
• Typiske almensymptomer er nattesved, vægttab, træthed og feber
• Hyppigste objektive fund er lymfeknudesvulst
• Diagnosen stilles på grundlag af glandelekstirpation/biopsi og/eller knoglemarvsbiopsi
• Lægehåndbogen har særskilt artikel om lymfomer og udredning

Medikamentinduceret trombocytopeni

• Medikamentinduceret
• Typiske fund er isolerede petekkier, purpura og slimhindeblødninger; ingen tegn til systemsygdom; milten er ikke palpabel
• Biokemisk isoleret trombocytopeni
• Ved seponering begynder trombocytværdierne at stige efter 7-10 dage

Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC)

• En erhvervet tilstand med intravaskulær aktivering af det hæmostatiske system og deraf følgende fibrindannelse samt trombocytaflejring fortrinsvis i mikrocirkulationen
• Sjælden tilstand i almen praksis - de fleste tilfælde erkendes i en akutmodtagelse, i neurologisk eller intensiv afdeling
  • At en patient henvender sig i almen praksis med hudblødninger som eneste symptom vil være meget udsædvanligt for en i forvejen meget sjælden tilstand
  • Patienten fremtræder klinisk som febril, ofte kritisk syg og med mulig cerebral dysfunktion, ofte nyresvigt eller multiorgansvigt, hudblødninger og septisk påvirket kredsløb
  • Almen praksis og vagtlægefunktionen vil indlægge patienten akut alene på det almene akut påvirkede billede og de dramatiske symptomer - trombocytopenien vil biokemisk findes i akutmodtagelsen - og ikke via almen praksis' blodprøverekvisition
• Multifaktoriel, opstår i tilknytning til alvorlig underliggende sygdom, f.eks. infektion, alvorlige vævsskader, ved malignitet og under/efter fødsel
• Klinisk præges tilstanden af grundlidelsen og akut indsættende blødningstilstand, evt. mere kronisk tilstand ved cancer
• Biokemisk påvises hypofibrinogenæmi, trombocytopeni, fibrindegradationsprodukter og forbrug af antitrombin
• Lægehåndbogen har særskilt kapitel om DIC

Heparininduceret trombocytopeni (HIT)

• En immunologisk tilstand, hvor immunforsvaret danner antistoffer imod kombinationen af heparin-molekylet og trombocytternes overflademarkør "PF4"
• Ses kun hos personer, der bliver behandlet med hepariner (også lavmolekylært heparin til subkutan injektion)
• Tilstanden giver anledning til tromboser og forbrug af trombocytter, som sekundært giver blødning
• Den er potentielt livstruende
• Vil udvikle sig over 2-7 dage. Almen praksis kan således møde tilstanden i hjemmet eller ved akuthenvendelser i praksis, efter at en patient er udskrevet fra hospital med lavmolekylært heparin
• Hyppigheden af HIT har vist sig vanskelig at estimere. Nogle farmakologiske kilder angiver HIT hos 2-5 % af heparinbehandlede. Dette er i diskrepans med dagligdags-observationen, at heparin og lavmolekylære hepariner kun ganske sjældent giver anledning til HIT. På højtspecialiserede koagulationslaboratorier foretages flere gange ugentligt screeningsprøver for HIT, men der er kun sjældent en verificeret positiv test

Vaskulær defekt

• Medfødte eller erhvervede
• Giver ofte hudblødninger, men ikke så dyb trombocytopeni (forbrug af normale trombocytter)

Koagulationsdefekt

• Det kliniske billede af nedsat koagulationssystem giver anledning til måling af trombocyt- og koagulationstal
• Giver som oftest blødninger i led eller muskler, hvis koagulationsdefekten er medfødt hæmofili A og B
• Giver oftest blødninger i subkutis, hvis defekten er autoimmun erhvervet hæmofili, eller hvis der er medfødt faktor VII mangel

Hæmolytisk-uræmisk syndrom

• Sjælden tilstand som rammer spædbørn og småbørn, 10-50 % får varig nyreskade
• Feber, blødningstendens, anæmi, hypertension og akut nyresvigt
• Ingen neurologiske fund - i modsætning til TTP
• Trombocytopeni, hæmolytisk anæmi, forhøjet LDH, normale koagulationstests
• Biokemisk ligner det TTP (se ovenfor), men mekanismen er udløst af infektion med Shiga-toxin-producerende bakterier
• Sjælden tilstand i almen praksis der i de fleste tilfælde erkendes i en akutmodtagelse, i pædiatrisk eller intensiv afdeling
  • At en patient henvender sig i almen praksis med hudblødninger som eneste symptom, vil være meget udsædvanligt for en i forvejen meget sjælden tilstand
  • Patienten fremtræder klinisk som febril, ofte kritisk syg og med mulig septisk påvirket kredsløb
  • Almen praksis og vagtlægefunktionen vil indlægge patienten akut alene på det almene akut påvirkede billede og de dramatiske symptomer - trombocytopenien vil biokemisk findes i akutmodtagelsen - og ikke via almen praksis' blodprøverekvisition

Sygehistorie

Centrale elementer at eksplorere, hvis en patient præsenterer sig med hud- og slimhindeblødninger og/eller biokemisk trombocytopeni

Feber?

• Vanligvis tilstede ved trombocytopeni sekundært til infektion, aktiv SLE og ved trombotisk trombocytopenisk purpura
• Ikke tilstede ved ITP og medicininducerede trombocytopenier

Almensymptomer?

• Er patienten akut påvirket?
  • Hvis Ja; Hudblødninger må da betragtes som et afledt problem af en mere alvorlig grundlæggende tilstand, som skal udredes akut i medicinsk modtagelse
  • Hvis Nej, men kronisk påvirket; Man bør specielt søge efter kronisk almene malignitetssuspekte symptomer (træthed, vægttab, nattesved, subfebrilia)
  • Hvis komplet klinisk upåvirket, men blot undren/bekymring over blødning som isoleret symptom: Relevans at lede efter årsager til isoleret trombocytopeni

Alkohol- og medicinanamnese?

• Alkohol og en række medikamina kan give trombocytopeni
• Acetylsalicylsyre og andre antitrombotiske blodpladehæmmere vil give en erhvervet pladeabnormitet, som kan give det samme kliniske billede af blødning, men de giver ikke trombocytopeni
• En del medikamina har isoleret trombocytopeni som en meget sjælden, men kendt bivirkning (se promedicin.dk). Denne årsag er oftest en udelukkelsesdiagnose, når alle andre har været overvejet. Diagnosen medikamentel trombocytopeni kan først stilles, når der observeres en tidsmæssig relevant stigning i trombocyttallet efter en relevant medikamentel seponering/pausering. Der er ingen specifikke tests at udføre for denne diagnose

Klinisk undersøgelse

Generelt

• Palpation af eventuelle lymfeknudesvulster
• Undersøgelse af hud og slimhinder, som eventuelt vil afsløre purpura, petekkier og blødninger

Specielt

Miltstørrelse er vigtig

• Milten er som oftest ikke palpabel ved trombocytopeni forårsaget af øget destruktion - ITP, TTP og medikamentinduceret trombocytopeni
• Splenomegali er et typisk fund ved maligne lymfomer og myeloproliferative sygdomme
• Splenomegali ses også ved levercirrhose

Supplerende undersøgelser

I almen praksis

Blodprøver ved isoleret hud- eller slimhindeblødning

• Hb, trombocytter, leukocyt- og differentialtælling
• Koagulationsfaktor 2,7,10 (eller INR)
• Hæmolyseparametre (retikulocyttal, LDH, bilirubin, haptoglobin)
• Levertal
• Nyretal
• CRP

Henvisning til hospitalsafdeling

Akutmodtagelse

• Ved svært påvirket patient
• Ved så markante blødningsfænomener, at man ud fra klinikken må formode, at trombocyttallet er ekstremt lavt

Hæmatologisk ambulatorium

• Ved gentagne målinger af trombocyttal under 100 mia/L, der ikke normaliserer sig trods overstået nylig infektion eller pausering af vanlig medicin samt total alkohol-afholdenhed
• Ved almene eller kliniske tegn på malign hæmatologiske lidelse som årsag

Trombose- og Hæmostase-ambulatorium

• Ved patient med langvarig klinisk relevant blødningsanamnese - også ved normale eller kun let nedsatte trombocytter
• Se Lægehåndbogens kapitel om blødningssygdomme og udredning