Trombofili

Baggrund

Definition

• Bredt defineret er trombofili ensbetydende med blodproptendens, men ofte benyttes termen alene som betegnelse for de hæmostaseforstyrrelser, der øger risikoen for venøs tromboembolisk sygdom. I det følgende anvendes den brede definition, med beskrivelse af både kliniske og biokemiske risikofaktorer for henholdsvis arteriel og venøs trombose

Arteriel og venøs tromboemboli - ligheder og forskelligheder i forståelsen

• Den systematiske tilgang til vurdering af det hæmostatiske system tager udgangspunkt i vurdering af:

  • Blodets hæmostatiske evne i sig selv

  • Endothelets/karrets medvirken

  • Strømningsforholdene i det anatomisk relevante område

• Risikofaktorerne for venøs tromboemboli (VTE) adskiller sig på mange punkter fra risikofaktorerne for arteriel tromboemboli (ATE):

  • Risikoen for VTE er øget ved tilstande, hvor der er øget systematisk aktivering af koagulationssystemet og/eller nedsat veneflow

  • ATE skyldes overvejende forandringer i den arterielle karvæg, skadelig belastning af karvæggen og/eller malformationer, mens hyperkoagulation har en mere underordnet betydning

• Tilstande, der fører til endotelskader (lupusantikoagulans, anti-fosfolipid-antistof-syndrom, paroksystisk nokturn hæmoglobinuri, hyperhomocysteinæmi, immunbetinget heparin-induceret trombocytopeni mv.) er forbundet med øget risiko for både venøs og arteriel tromboemboli

• Mikrotrombosering i små kar har en blandet genese, som varierer efter de forskellige syndromer (trombotisk trombocytopenisk purpura, hæmolytisk uræmisk syndrom, dissemineret intravaskulær koagulation, små-kars vasculitis)

Risikovurdering

• En risikovurdering i forhold til trombofili kræver en systematisk gennemgang af den enkelte patients historie, klinik og parakliniske undersøgelser. Udfordringen er at danne en syntese af talrige konkurrerende faktorer, der afvejer tromberisiko kontra blødningsrisiko, og ud fra denne syntese komme til en pragmatisk anvendelig klinisk beslutning omvalg af behandling

• I tillæg til dette er koagulationsforstyrrelser en dynamisk proces, hvor balancen trombofili kontra blødningstendens kan skifte over tid

• Der kan i klinisk praksis indsnige sig en tendens til at fokusere på blodprøvesvar og vægte disse højt i risikovurderingen. Det er vigtigt at gøre sig klart, at de svar man finder i den biokemiske udredning af trombofili kun afdækker en del af årsagsmekanismerne hos en patient med trombose. Omvendt indicerer en biokemisk risikomarkør hos en patient ikke nødvendigvis blodfortyndende behandling i sig selv, hvis der ikke er andre kliniske eller anamnestiske risikofaktorer til stede

• Der gælder særlige risikoforhold omkring trombembolisk risiko for gravide, kræftpatienter og COVID-19-patienter

Risikofaktorer for venøs tromboemboli

Kliniske risikofaktorer

• Konstitutive

  • Høj alder

    • Risikoen for VTE fordobles for ca. hvert 10. leveår og er ca. 1:1.000 pr. år i 60-årsalderen

  • Familiær disposition

    • Familiær disposition til VTE er forbundet med øget risiko for VTE, selv i fravær af påviselige trombosedisponerende hæmostaseforstyrrelser

  • Adipositas

    • Moderat adipositas (BMI 30-40) fordobler risikoen for VTE. Svær adipositas (BMI >40) er ofte forbundet med øget produktion af vævsfaktor og øget koncentration af faktor VIII, fibrinogen og andre koagulationsfaktorer, som kan øge risikoen for VTE

  • Anatomiske

    • Venøs insufficiens, konstitutive eller erhvervede veneklapdefekter samt venøs obstruktion ændrer anatomien i og omkring venerne, og disponerer generelt til VTE. Nedenfor gennemgås eksempler og specifikke kliniske tilstande

  • Post-trombotisk syndrom efter tidligere VTE

    • Mangelfuld rekanalisering og reetablering af veneklapfunktion medfører øget risiko for ny VTE. Tilstedeværelse og sværhedsgrad af posttrombotisk syndrom (øget venefylde, ødem, cyanotisk misfarvning, eksem, ulcus cruris, venøs claudicatio) er korreleret til recidivrisikoen. Den gennemsnitlige risiko for recidiv af VTE efter ophør med antikoagulationsbehandling, for alle patienter samlet som én gruppe, er ca. 15 % det første år og yderligere ca. 15 % de følgende 10 år. Disse risikosatser vil dog variere med køn og øvrige disponerende faktorer

  • Bakers cyste

    • Kan klinisk simulere okklusion af v. poplitea, så patienten fremtræder, som om der var dyb venetrombose (DVT), men tilstanden øger også i sig selv risikoen for crusvenetrombose

  • Varicer

    • Varicer på benene øger risikoen for overfladiske flebitter, men kun i ringe grad risikoen for dyb venetrombose (DVT)

  • Vena cava inferior anomalier

    • Cava inferior atresi eller hypoplasi kan påvises ved CT- eller MR-scanning hos ca. 5 % af patienter med DVT

  • May-Thurner syndrom

    • Stenose i v. iliaca communis sin. svarende til venens passage mellem columna og a. iliaca dxt. øger risikoen for venstresidig proksimal DVT

    • Ofte opdages stenosen først efter kateterdirigeret trombolysebehandling af DVT. Stenosen kan ophæves ved ballondilatation og stentning

    • Venetrombosen ved May-Thurner syndrom opstår ofte i association med graviditet, fordi den gravide uterus tillige yder et tryk på bækkenvenerne

  • Klippel-Trenaunay syndrom

    • Medfødt vaskulær anomali i form af hæmangiomer, som på benene kan give anledning til varicedannelse og knoglehypertofi i det afficerede ben

    • Hæmagiomet medfører kronisk hyperkoagulation og dermed øget risiko for VTE

Konkurrerende grundsygdomme

• Hjerteinsufficiens

  • Ved ødemtendens i benene er der nedsat veneflow, hvilket øger risikoen for VTE

• Pareser

  • Manglende muskelfunktion og dermed nedsat veneflow medfører øget VTE-risiko.

  • Den forhøjede risiko for VTE hos paraplegiske patienter er størst i de første 4-8 uger. Efter denne fase ændres kroppens tromboseforsvar til en beskyttende, hibernativ tilstand

• Maligne lidelser

  • Risikoen for VTE er højest ved højmaligne tumorer med hurtig vækst og højt cellehenfald, samt ved visse gastrointestinale tumorer, og er specielt høj under behandling med kemoterapeutika

• Nefrotisk syndrom

  • Proteinurien medfører tab af de antikoagulerende faktorer antitrombin og protein C - og dermed øget risiko for VTE

• Myeloproliferative sygdomme

  • Polycytæmia Vera, Essentiel Trombocytose, Idiopatisk Myelofibrose. Principielt er det klonale, lavmaligne hæmatologiske lidelser og rubriceres som cancer

  • Øget VTE-risiko på grund af øget blodviskositet og øget celle turn-over samt øget trombocytaggregation relateret til den klonale grundlidelse. Risikoen er relateret til forhøjelse i alle tre cellelinjer

• Kronisk inflammationstilstand

  • Vedvarende inflammation øger blodets koagulabilitet og dermed risikoen for VTE, f.eks. kronisk inflammatorisk tarmlidelse

• Paroksystisk nokturn hæmoglobinuri (PNH)

  • Yderst sjælden, erhvervet klonal tilstand i knoglemarvens hæmopoietiske stamceller, som medfører øget risiko for både arteriel og venøs trombose

  • Tilstanden udredes og behandles via højtspecialiseret afdeling i hæmatologi

Midlertidige disponerende kliniske tilstande

• Infektion

• COVID-19

• Cancer

• Dehydrering

  • Medfører øget blodviskositet og dermed øget risiko for VTE

• Graviditet og puerperium

  • Medfører gennemsnitlig en ca. 6-fold øget risiko for VTE, fordelt med forekomst af VTE-tilfælde på 10, 25, 30, 35 % i henholdsvis 1., 2., 3. trimester og post partum. Det vurderes, at koagulationssystemet har normaliseret sig ca. 6 uger post partum¹

• Immobilisering

  • Medfører nedsat veneflow og dermed øget risiko for VTE, f.eks. sengeleje, bandagering af et ben, rejser >5 timer med ringe benplads

• Intravenøst kateter

  • Kateteret er et fremmedlegeme, som i sig selv kan medføre perivenøs inflammation og vaskulær okklusion. Okklusion kan være en følge af infusion af celletoksiske væsker

• Kirurgi og postoperativ fase

  • Risikoen for VTE afhænger af indgrebet, højest ved større ortopædkirurgi og abdominalkirurgiske indgreb for malign lidelse

• Traumer

  • VTE-risikoen afhænger af traumets omfang, højest ved CNS-læsioner og store frakturer

• Kvindelige kønshormoner:

  • P-piller af kombinationstypen medfører en 2-4 gange øget risiko for VTE. Risikoen afhænger af østrogenmængden og arten af gestagen. Risikoen er højere ved brug af kombinationspræparater med indhold af desogestrel, gestoden eller drospirenon end med levonorgestrel eller norethisteron

  • Mini-piller, som kun indeholder levonorgestrel eller norethisteron, øger ikke risikoen for VTE

  • Ved hormonbehandling efter menopausen øges risikoen for VTE 1,6-1,9 gange. Kvinder med højt BMI har 3-5 gange øget risiko for VTE ved brug af orale østrogenpræparater.

• Livsstil

  • Rygning

    • En dansk kohorteundersøgelse har vist, at hos kvindelige og mandlige rygere forekommer VTE henholdsvis 1,52 og 1,32 gange hyppigere end hos ikke-rygere

• Øvrigt

  • Habituel abort

    • Gentagne spontanaborter kan skyldes svær trombofili, som kan forårsage dysfunktion af placenta og placentainfarkter. Men de habituelle aborter giver ikke i sig selv anledning til trombofili-tilstand udover den risiko, som bæres af graviditeten og de eventuelle kirurgiske procedurer i sig selv

Biokemiske risikomarkører for VTE

• Oversigt:

  • Stærkt disponerende biokemiske risikofaktorer:

    • Antiphospholipidantistoffer (APA)

    • Antitrombin (ATIII) mangel

    • Protein C (PC) mangel

    • Protein S (PS) mangel

    • Homozygot Homocysteinuri

  • Svagere disponerende biokemiske risikofaktorer:

    • Protrombin G20210A mutation

    • Faktor V Leiden mutation (FVL)

    • Forhøjet koncentration af en eller flere koagulationsfaktorer

    • Moderat forhøjet homocystein 

    • D-dimer forhøjelse

Risikofaktorerne gennemgås i alfabetisk rækkefølge nedenfor

• Antiphospholipidantistoffer (APA)

  • APA omfatter anticardiolipin IgG og IgM, anti-β2-glykoprotein-I IgG og IgM samt lupusantikoagulans (LA). Af de nævnte analyser er LA den, der er stærkest associeret til tromboserisiko. Tromboserisikoen er særligt høj, hvis alle analyserne er positive og med høj antistoftiter (Såkaldt "triple-positiv Anti-Phospholipid-Syndrom"). LA er antistoffer, som forekommer hos 70 % af patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE), mindre hyppigt ved andre autoimmunsygdomme. LA kan også opstå hos gravide kvinder og cancerpatienter. Hos ca. en fjerdedel af patienter med APA kan der ikke påvises underliggende sygdom

  • LA danner komplekser med anioniske phospholipider, som indgår i koagulationsprocessen. Ved forekomst af LA er aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og/eller Russell’s Viper venom (RVV) tid forlænget. Udelukkelse af LA kræver, at både APTT og RVV er normale. Påvisning af LA kræver, at forlænget APTT og/eller RVV kan normaliseres ved tilsætning af phospholipid til plasmaprøven. Bestemmelse af LA kan ikke foretages under aktiv antikoagulationsbehandling

  • Trods forlængede koagulationstider medfører LA paradoksalt nok ikke blødningstendens, men derimod trombosetendens. Det skyldes, at antistofferne bindes til phospholipider i trombocytternes og endotelcellernes cellemembran, hvilket typisk fører til øget trombocytaggregation, endotelskader og eventuelt let til moderat trombocytopeni. Den forlængede APTT ved Lupus AK er således et in vitro fænomen, der illuderer en blødningstilstand, imens det korrelerende in vivo fænomen er en trombosetilstand

  • Let forhøjede titre af anticardiolipin IgG og IgM, anti-β2-glykoprotein-I IgG og IgM har usikker betydning som trombosedisponerende faktorer. Kun forhøjelser over 99 % percentilen i normalbefolkningen bør tillægges betydning. Tilstedeværelse af APA kan være et transitorisk fænomen. Undersøgelser for APA bør derfor gentages med 3-6 måneders interval i op til et år efter første påvisning

  • Patienter, som får påvist APA i forbindelse med førstegangs VTE, bør fortsætte antikoagulationsbehandling, hvis både LA-test og de serologiske analyser forbliver positive. Hvis kun enkelte af analyserne er positive i lav titer, kan man ved fravær af andre risikofaktorer efter 6-12 måneder overveje at erstatte antikoagulationsbehandlingen med acetylsalicylsyre 75 mg dgl., primært med henblik på at forebygge arterielle tromboser. For patienter med APA og trombotiske events er der opsat kriterier for opfyldelse af ”Anti-Phosphlipid-Antistof-Syndrom" (APS). Disse patienter bør følges i samarbejde imellem reumatologisk og hæmatologisk specialfunktion

• Antitrombin (AT) mangel

  • Anti-trombinmangel er den stærkeste disponerende kendte monogenetiske risikofaktor for venøs trombose

  • Prævalensen af kongenit AT-mangel er mellem 1:2.000 og 1:5.000 i befolkningen og mellem 1:25 og 1:200 blandt patienter med VTE

  • Det er vigtig at skelne mellem AT-mutationer, der medfører nedsat antikoagulant virkning (serpindefekt) og AT-mutationer, hvor AT har nedsat evne til at binde heparin (heparinbindingsdefekt). VTE-risikoen ved serpindefekt er ca. 15 gange højere end ved heparinbindingsdefekt. Serpindefekter findes kun i heterozygot form. Homozygote dør in utero eller kort efter fødslen. Heparinbindingsdefekter medfører i hetero- og homozygot form henholdsvis ca. 3- og 9-fold stigning i risikoen for VTE sammenlignet med personer med normal AT

  • Heparinbindingsdefekter er almindeligst i befolkningen, mens serpindefekter er almindeligst blandt VTE-patienter

  • Serpindefekt medfører ofte VTE inden 50-årsalderen, og 90 % vil have oplevet mindst én venøs trombose, før de når 70-årsalderen

  • Påvisning af heparinbindingsdefekter kræver særlig analyse til bestemmelse af AT-aktiviteten. Hvis en sådan analyse ikke er tilgængelig, kan man efter påvisning af nedsat AT-aktivitet bestemme stofkoncentrationen af AT (AT-antigen). Hvis denne er tilsvarende nedsat, er der tale om en type 1 defekt, som altid er ensbetydende med serpindefekt. Hvis AT-antigen er normal, er det en type 2 defekt, og genotypning af AT vil oftest kunne afklare, om mutationen er placeret i heparinbindingsstedet

  • Erhvervet AT-mangel ses ved nefrotisk syndrom, proteintabende enteropati og ved dissemineret intravaskulær koagulation (DIC). Da disse patienter har nedsat effekt af heparin, kan der ved behov for tromboseprofylakse være indikation for substitution med AT-koncentrat. Hos patienter med DIC og lav AT-aktivitet kan AT-substitution forebygge aktivering af endotelcellerne og derved hæmme dannelsen af mikrovaskulær trombose

• D-dimer

  • D-dimer er et nedbrydningsprodukt af krydsbundet fibrin

  • D-dimer er forhøjet ved øget koagulationsaktivitet, f.eks. i den akutte fase af VTE

  • D-dimer kan være vedvarende forhøjet ved kroniske inflammatoriske sygdomme og maligne lidelse

  • Vedvarende forhøjet D-dimer efter ophør med antikoagulationsbehandling for VTE er forbundet med 2-3 gange øget risiko for recidiv af VTE

  • Falsk høje værdier kan ses hos patienter med forhøjet IgM reumafaktor

• Faktor V Leiden mutation (Aktiveret Protein C Resistens)

  • Faktor V Leiden (FVL) er en mildt disponerende faktor i forhold til venøs trombose. Den er så hyppig i baggrundsbefolkningen, at den statistisk må betragtes som en normalvariation

  • FVL skyldes en punktmutation (G1691A) i koagulationsfaktor V. Mutationen medfører, at aktiveret faktor V ikke kan inaktiveres af aktiveret protein C (APC-resistens). Mutationen findes i heterozygot form hos ca. 6 % af den danske befolkning og hos ca. 30 % af patienter med VTE. FVL er langt den mest almindelige årsag til APC-resistens

  • At netop denne punktmutation er konserveret igennem den menneskelige evolution tyder på, at mennesket i nogle situationer har en overlevelsesfordel ved at bære mutationen. I museforsøg er det påvist, at mus med FVL mutationen har en bedre overlevelse ved bakteriæmi og sepsis. Det formodes at denne fordel ligger i, at individer med FVL-mutationen er bedre til at lave den primære, mikroskopiske ”immunotrombose” omkring bakterier i blodstrømmen ved bakteriæmi

  • Heterozygoti for FVL giver en relativt forøget risiko for en veneblodprop på 2-5 gange i forhold til den øvrige befolkning, men den absolutte risiko for at få en blodprop er lille. Langt størsteparten af personer med Faktor V Leiden får aldrig en blodprop. Homozygoti giver en op til 20-30 fold øget risiko for VTE sammenlignet med normalbefolkningen

• Forhøjet koncentration af en eller flere koagulationsfaktorer

  • Kongenit eller erhvervet øget koncentration af koagulationsfaktorer øger risikoen for VTE 2-5 gange

  • Vedvarende høj faktor VIII-koncentration kan være medfødt eller sekundær til kronisk infektion (f.eks. HIV eller hepatitis), kronisk inflammation (f.eks. autoimmun sygdom eller inflammatorisk tarmsygdom) eller svær adipositas

  • Vedvarende høj protrombinkoncentration skyldes typisk protrombin G20210A mutation (læs om denne nedenfor)

  • Højt fibrinogen (akut-fase reaktant) og visse trombosedisponerende forandringer i fibrinogen (dysfibrinogenæmi) disponerer både til venøse og arterielle tromboser

• HIT

  • Heparin-induceret Trombocytopeni. En sjælden og klinisk paradoks tilstand, hvor heparinmolekyler bundet til PF4-receptoren udgør en immunologisk ny epitop, som immunforsvaret reagerer på og danner aktive antistoffer. Denne antistofdannelse giver anledning til et kompliceret billede af trombocytopeni, kombineret med makrotromboser i både det arterielle og det venøse kredsløb. Den vigtigste del af behandlingen er seponering af hepariner samt støttende terapi af den komplekst syge patient. Antitrombotisk behandling af de opståede tromboser kan gøres med Argatroban eller pentasaccharidet Arixtra

  • For de få personer der tidligere i livet har oplevet HIT, vil tilstanden være en vedvarende risikofaktor for tromboser ved fornyet eksponering for hepariner

• Hyperhomocysteinæmi

  • Hyperhomocysteinæmi kan skyldes arvelig enzymmangel (cystathionin β-syntase (CBS) mangel, methylen-tetrahydrofolat reduktase (MTHFR) mangel). Erhvervet hyperhomocysteinæmi kan skyldes nedsat nyrefunktion, hypotyreoidisme, malign sygdom eller mangel på vitamin B6 (pyridoxin), B9 (folsyre) eller B12. Ved P-homocystein >30µmol/l, hvor der ikke kan påvises erhvervede årsager hertil, kan det overvejes at foretage undersøgelse for MTHFR-polymorfien C677T.

  • Erhvervet hyperhomocysteinæmi, som skyldes mangel på et eller flere B-vitaminer, behandles med B-vitamintilskud. Folsyretilskud kan ofte normalisere P-homocystein og derved camouflere mangel på B6 eller B12. Folsyretilskud bør kun gives, hvis der er påvist B9-mangel, idet behandlingen ikke nedsætter tromboserisikoen

• Protein C-mangel

  • Protein C (PC) produceres i leveren ved en vitamin K-afhængig proces. PC findes i plasma og bindes til PC-receptorer på endotelcellerne, hvor det under medvirken af endotelbundet trombomodulin aktiveres ved tilstedeværelse af trombin. Aktiveret protein C har antikoagulant virkning, idet det under medvirken af protein S som co-faktor inaktiverer koagulationsfaktorerne Va og VIIIa

  • Der er beskrevet over 200 mutationer i PC-genet som årsag til kongenit PC-mangel, der giver anledning til et spektrum af forskellige grader af funktionsnedsættelse

  • Homozygoti eller dobbelt heterozygoti medfører intrauterin fosterdød eller svær trombosetendens (VTE eller DIC) hos den nyfødte. Alle voksne med kongenit PC-mangel er heterozygote

  • Medfødt PC-mangel findes hos ca. 4 % af patienter med VTE og hos ca. 0,2 % i den øvrige befolkning

  • Plasmahalveringstiden for PC er ca. 6 timer, og dermed kortere end for de fleste koagulationsfaktorer. Ved indledning af behandling med vitamin K-antagonister vil patienter med PC-mangel således kunne udvikle svær hyperkoagulation og tromboser, ofte i form af hudnekroser, i de første dage af behandlingen. Patienter med kendt PC-mangel skal derfor ved indledning af behandling med vitamin K-antagonister altid have lavmolekylært eller ufraktioneret heparin i mindst 5 dage, og indtil INR har været i terapeutisk niveau i mindst 2 dage

  • Efter VTE bør patienter med medfødt PC-mangel have livslang antikoagulationsbehandling

  • Primært profylaktisk antikoagulationsbehandling er ikke indiceret ved asymptomatisk PC-mangel, men hvis bæreren kommer i kliniske risikosituationer for VTE, er der lavere tærskel for at anvende midlertidig profylakse

  • Erhvervet PC-mangel ses ved DIC og under behandling med vitamin K-antagonister - og kan endvidere forekomme i den akutte fase af VTE samt ved leversygdom.

• Protein S mangel

  • Protein S (PS) produceres ligesom PC i leveren ved en vitamin K-afhængig proces. Virkningen af PS er beskrevet under PC-mangel. Der er beskrevet over 200 mutationer i PS-genet som årsag til kongenit PS-mangel, som hver især giver anledning til et spektrum af forskellige grader af funktionsnedsættelse

  • Homozygoti eller dobbelt heterozygoti medfører intrauterin fosterdød eller svær trombosetendens (VTE eller DIC) hos den nyfødte. Alle voksne med kongenit PS-mangel er heterozygote. Medfødt PS-mangel findes hos ca. 4 % af patienter med VTE og hos ca. 0,2 % i den øvrige befolkning

  • Plasmahalveringstiden for PS er ca. 24 timer. Hudnekroser kan opstå ved indledning af behandling med vitamin K-antagonister uden ledsagende heparinbehandling, men langt sjældnere end ved PC-mangel

  • Efter VTE bør patienter med medfødt PS-mangel have livslang antikoagulationsbehandling

  • Primært profylaktisk antikoagulationsbehandling er ikke indiceret ved asymptomatisk Protein S-mangel, men hvis bæreren kommer i kliniske risikosituationer for VTE, er der en lavere tærskel for at anvende midlertidig profylakse

  • Erhvervet PS-mangel ses ved DIC og under behandling med vitamin K-antagonister. Kan endvidere forekomme hos P-pillebrugere, under graviditet og ved leversygdom. Protein S niveauet falder fysiologisk igennem graviditeten, og returnerer til kvindens basis-niveau ca 6 uger efter forløsning  

• Protrombin G20210A mutation (Protrombin-varianten) 

  • Mutationen findes i heterozygot form hos ca. 6 % af patienter med VTE og hos ca. 2 % i den øvrige befolkning. Heterozygoti for protrombinmutationen er en relativt svagt disponerende faktor på niveau med Faktor V Leyden heterozygoti, men homozygoti for protrombinmutationen medfører ca. 10 gange øget risiko for VTE sammenlignet med normalbefolkningen

  • På grund af høj hyppighed af både Faktor V Leyden mutationen og Protrombin G20210A mutationen ses patienter, som er heterozygote for begge disse to mutationer. Disse patienter har en risikoprofil, der statistisk svarer til homozygoti for enten den ene eller den anden mutation

Risikofaktorer for arteriel tromboemboli

• Kliniske risikofaktorer - alfabetisk

  • Adipositas

    • Fører ofte til tidlig udvikling af hypertension og diabetes mellitus type 2, men er også en selvstændig risikofaktor for udvikling af ATE

  • Ankel/brachial-indeks (ABI)

    • ABI = ankel systolisk tryk / højeste arm systolisk tryk. Patienten lejres vandret i 10 min, hvorefter blodtryk måles med håndholdt doppler på alle 4 ekstremiteter. ABI <0,9 er tegn på arteriel insufficiens i benet. Manglende fodpuls er udtryk for svær arteriel insufficiens

  • Arteritis

    • Inflammatoriske forandringer i karvæggen ved f.eks. arteritis temporalis eller morbus Behçet er forbundet med øget risiko for arteriel trombose

  • Atrieflimren/flagren

    • Er forbundet med ca. 6 gange øget risiko for cerebral eller systemisk arteriel trombose. En risikoscoring, der vejleder i indikation for AK-behandling ved atrieflimren/flagren, kan findes i CHA2DS2-VASc score²  

  • Aterosclerose

    • Skyldes lipoproteininfiltration i intima. Inflammatoriske forandringer i aterosklerotiske plaques, aterombetingede stenoser og flowforstyrrelser øger risikoen for arteriel tromboemboli. Generelt har de inflammatoriske forandringer i ateromerne større betydning for tromboserisikoen end lumenstenose³

  • Diabetes mellitus

    • Både type 1 og 2 fører til tidlig udvikling af aterosklerose

  • Familiær disposition

    • Familiær disposition til arteriel tromboemboli må betragtes som en risikofaktor, selv i fravær af andre påviselige risikofaktorer

  • Heparin-induceret trombocytopeni 

    • Øger risikoen for både arteriel og venøs trombose. Se beskrivelse under risikofaktorer for VTE

  • Hypertension

    • Øger risikoen for hjerteinfarkt og især for apopleksi

  • Høj alder

    • Risikoen for ATE fordobles for ca. hvert 10. leveår

  • Infektion/inflammation

    • Kronisk infektion, f.eks. HIV og hepatitis, samt kronisk sygdomme med forhøjede inflammationsmarkører øger risikoen for ATE

  • Iskæmisymptomer

    • Transitorisk cerebral iskæmi, angina pectoris og claudicatio intermittens er udtryk for nedsat forsyning, og kan være forvarsel om truende eller manifest arteriel trombose

  • Kvindelige kønshormoner

    • P-piller med ≤30 µg etinylestradiol medfører ca. fordobling af risikoen for myokardieinfarkt og cerebral trombose.

    • Post-menopausal hormonterapi er relativt kontraindiceret til kvinder, som tidligere har haft en cerebrovaskulær tromboemboli

    • Kvinder, som lider af migræne, specielt migræne med aura, har en forøget risiko for cerebrovaskulær tromboemboli, hvis de samtidig indtager p-piller eller post-menopausal hormonterapi i forhold til dem, som ikke indtager disse stoffer

  • Myeloproliferative sygdomme

    • Polycytæmia Vera, Essentiel Trombocytose, Idiopatisk Myelfibrose

    • Øget ATE-risiko på grund af øget blodviskositet og øget celle turn-over samt øget trombocytaggregation relateret til den klonale grundlidelse. Risikoen er relateret til forhøjelse i alle tre cellelinjer

  • Paroksystisk nokturn hæmoglobinuri (PNH)

    • Yderst sjælden, klonal tilstand i knoglemarvens hæmopoietiske stamceller, som medfører øget risiko for både arteriel og venøs trombose

  • Perkutan transluminal angioplastik (PTA) og stentning

    • Høj risiko for lokal arteriel trombose efter indgrebet. Efter indgrebet bør der altid gives tromboseprofylakse med trombocythæmmere. Valget af middel og antal trombocythæmmere afhænger af stentens type. I nogle centre anvendes den funktionelle trombocythæmningsanalyse "Multiplate" til monitorering af graden af trombocythæmning i forbindelse med anlæggelse af stent i coronare eller cerebrale kar

  • Rygning

    • Tromboserisikoen stiger med stigende cigaretforbrug. Ved et forbrug på <10, 10-20 og >20 stk. dgl. øges risikoen for myokardieinfarkt henholdsvis ca. 2, 4 og 6 gange

  • Tidligere ATE

    • Risikoen for recidiv er 3-30 % per år, afhængigt af tilstedeværende risikofaktorer

  • TTP (Trombotisk Trombocytopenisk Purpura)

    • Yderst sjælden, erhvervet tilstand, hvorved autoimmune antistoffer imod plasma-enzymet ADAMTS13 giver anledning til forøget aktivitet af von Willebrand molekylet med deraf ureguleret dannelse af mikrotromber, forbrug af trombocytter og sekundært udvikling af blødningstendens

  • Thyroidealidelser

    • Både myxødem og thyreotoksikose øger risikoen for arteriel tromboemboli

  • Åbentstående foramen ovale

    • Ved åbentstående foramen ovale kan venetromboser forårsage cerebrale eller systemiske arterielle embolier

Biokemiske markører for øget ATE-risiko⁴

• Oversigt:

  • Antiphospholipidantistoffer (APA)

  • Hæmoglobin A1c

  • Kolesterol

  • C-reaktivt protein (CRP)

  • Fibrinogen

• Antiphospholipidantistoffer (APA)

  • APA øger risikoen for både ATE og VTE. Se beskrivelse under biomarkører for øget VTE-risiko

• Kolesterol
  

  • Risikoen for ATE ved hyperkolesterolæmi afhænger yderligere af, om der samtidigt findes tegn på kronisk inflammation i form af forhøjet CRP eller fibrinogen

• Hæmoglobin A1c

  • HbA1c er en markør for den gennemsnitlige glucosekoncentration i blodet grundet den spontane glycosylering, som sker på hæmoglobinmolekylet over længere tid. Værdien kan være falsk for lav, hvis der er et højt turnover af røde blodlegemer (eksempelvis kronisk, subklinisk blødningstendens eller kompenseret hæmolyse) 

• C-reaktivt protein (CRP)

  •  Et kronisk forhøjet basalt CRP-niveau er forbundet med en fordobling af risikoen for myokardieinfarkt

• Fibrinogen

  • Højt P-fibrinogen kan være arveligt betinget eller sekundær til kronisk infektion/inflammation, rygning og adipositas. Fibrinogen falder ved rygeophør

Evaluering og behandling af tromboserisiko

• Formålet med evaluering af tromboserisiko er at vurdere behovet for profylaktiske tiltag, som kan bestå i:

  • Patientinformation om risikofaktorer og symptomer på VTE

    • Patienterne bør altid have generel information om risikofaktorer, og hvordan de kan minimere risikoen for trombose

  • Livsstilsændringer

    • Rygeophør

    • Kostvejledning

    • Øget motion

  • Flowforbedring

    • Behandling af stenoser, aneurismer og karkomprimerende tumorer ved åben kirurgi eller endovaskulære teknikker

    • Brug af kompressionsstrømper ved venøs insufficiens

    • Fod- eller benpumper ved venøs insufficiens

  • Behandling af trombosedisponerende sygdomme

    • Adipositas

    • Diabetes

    • Thyreoidealidelser

    • Myeloproliferative sygdomme mv.

  • Medikamentel tromboseprofylakse

    • Antikoagulantia; trombocythæmmende midler

• Estimering af tromboserisiko indledes altid med en samlet vurdering af anamnese, symptomer og objektive fund. Herefter tages stilling til, hvilke laboratorieundersøgelser, der kan få betydning for valg af behandling og dennes varighed:

  • Venøs tromboemboli

    • Den enkeltstående vigtigste faktor i at afgøre, om en person med en venøs førstegangstrombe er kandidat til screening for trombofili er, om tromben er provokeret eller uprovokeret

    • Hvis trombofiliudredning findes indiceret, skal udredningen foregå efter afsluttet AK-behandling

    • Screening for trombosedisponerende biomarkører anbefales ved

      • Spontan/uprovokeret VTE hos patienter <50 år og/eller

      • Familiær ophobning af VTE

      • Førstegradsslægtning til person med alvorlig arvelig trombofili (antitrombin-mangel, protein S- eller C-mangel eller mistanke om homozygoti)

    • Screening for Venøs Trombofili anbefales ikke ved:
      

      • Forud for fertilitetsbehandling hos asymptomatiske kvinder uden familiær disposition

      • CVK-tromboser

      • Retinal venetrombose

      • Overekstremitets-tromboser

      • Splanchnicus-tromboser

  • Trombofiliscreeningen omfatter følgende biomarkører for øget VTE-risiko:

    • Hereditær trombofili
      

      • Pt–FV Leiden (genotype)

      • Pt–FII G20210A (genotype) 

      • P–Antitrombin (enzymatisk metode; faktor Xa- og/eller IIa-metode)

      • P–Protein C (enzymatisk metode)

      • P–Protein S (frit)

    • Erhvervet trombofili
      

      • P–Lupus antikoagulans (dilute Russel Viper Venom test (DRVVT) og lupusfølsom APTT)

      • P–Anti-β2-glykoprotein 1 (IgG og IgM)

      • P–Kardiolipin-antistoffer (IgG og IgM)

      • P–Koagulationsfaktor VIII (enz. eller clot)

      • Fibrinogen

  • Kommentarer til trombofiliscreening ved Venøs Trombembolisme:
    

    • Hos personer, som ikke har haft VTE, kan påvisning af svær genetisk trombofili have betydning for fravalg af brug af P-piller og for forholdsregler (venepumpeøvelser, støttestrømper, medikamentel tromboseprofylakse) i risikosituationer (immobilisering, bandagering af ben, operationer, lange rejser)

    • Hos personer med førstegangs VTE kan påvisning af alvorlig trombofili betyde anbefaling af livslang antikoagulationsbehandling, hvis personen har anti-trombinmangel eller svær mangel på Protein C eller Protein S

    • Det er dog sjældent, at svaret på en trombofiliudredning dikterer varigheden af AK-behandling ved en førstegangstrombe, men i tilfælde af APS eller antitrombin-mangel eller svær mangel på Protein C eller S kan dette dog have betydning for behandlingsvalg og -varighed

    • Risikoen for recidiv af VTE anses for høj ved tilstedeværelse af følgende biomarkører, specielt hvis der samtidig findes kliniske risikofaktorer:

      • Antitrombinmangel (ved heterozygot serpindefekt eller homozygot heparinbindingsdefekt)

      • Homocystinuri

      • Homozygot faktor V Leiden mutation

      • Compound Heterozygoti for FVL og Protrombinmutationen

      • Lupusantikoagulans ledsaget af anticardiolipin eller anti-β2-glykoprotein-I i høj titer (fortsat tilstedeværelse kontrolleres efter 6-12 måneder)

      • Protein C-mangel

      • Protein S-mangel

      • Tilstedeværelse af flere lavrisikofaktorer samtidigt (se nedenfor)

    • Der findes en række almindeligt forekommende, mildere lav-risikofaktorer, som hver for sig ikke indicerer forlænget antikoagulationsbehandling af VTE ud over 3-6 måneder:

      • Antitrombinmangel (i form af heterozygot heparinbindingsdefekt)

      • Forhøjet D-dimer

      • Forhøjet niveau af koagulationsfaktorer

      • Heterozygot faktor V Leiden

      • Homocystein let til moderat forhøjet

      • Protrombin G20210A mutation

    • Under antikoagulationsbehandling af VTE søges flest muligt kliniske risikofaktorer identificeret og elimineret, inden behandlingen seponeres

    • Patienter med 2 eller flere spontane tilfælde af VTE og permanente risikofaktorer anbefales livslang antikoagulationsbehandling. Dette gælder også patienter med førstegangs VTE, hvis VTE har medført svært posttrombotisk syndrom eller pulmonal hypertension

    • Ved førstegangs VTE hos patienter over 50 år (flertallet af VTE-patienter) foretages ikke screening for trombosedisponerende biomarkører, da VTE hyppigst skyldes aldersbetingede faktorer

    • Ved behov for yderligere uddybning omkring undersøgelse for Venøs Trombofili har Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase udfærdiget en vejledning for dette, som er tilgængelig på selskabets hjemmeside

  • Arteriel tromboemboli

    • Test for arvelig trombofili er ikke indiceret hos patienter med arteriel trombose⁵ 

    • Patienter med ATE undersøges for sygdomme, der fører til tidlig udvikling af ATE. De almindeligste er hyperlipidæmi, diabetes mellitus, hypertension, atrieflimren/flagren, autoimmune sygdomme og andre lidelser, der er forbundet med kronisk inflammation. Se i øvrigt under kliniske risikofaktorer ovenfor

    • Ud over behandling af de trombosedisponerende sygdomme vil der ofte være indikation for livslang tromboseprofylakse med trombocythæmmende midler

    • Antikoagulationsbehandling anvendes ved atrieflimren/flagren, men er sjældent indiceret ved andre former for disposition til ATE. Dog kan patienter med Anti-Phospholipid-Antistof-Syndrom have indikation for AK-behandling, selvom trombotisk episode måtte have været i det arterielle gebet. Behandlingen vil oftest være i kombination med en trombocythæmmer⁶ 

    • Undersøgelse for trombosedisponerende koagulationsforstyrrelser, bortset fra antiphospholipidantistoffer, er kun indiceret ved mistanke om åbentstående foramen ovale eller anden årsag til paradoks emboli, hvor tromben/embolikilden formodes at være på den venøse side af kredsløbet⁷ 

Patientinformation

• Patienten informeres om koagulationssystemets funktion samt om symptomer og tegn på blodpropper. Herudover informeres om hvilke væsentlige fund i den samlede vurdering af den enkelte patients klinik, paraklinik og historie, som ligger til grund for den individuelle rådgivning

• Patienter, som sættes i antitrombotisk behandling, skal have information om blødningsrisiko og andre mulige bivirkninger ved behandlingen

• Patienter, som sættes i antikoagulationsbehandling med en vitamin K-antagonist, skal have mundtlig og skriftlig information om særlige forholdsregler ved denne behandling, og have udleveret tegnebogskort/lommekort, der dokumenterer behandlingsstart, behandlingsmål, varighed og behandlingsansvarlig sundhedsinstitution. Se patientinformation: Information om antikoagulationsbehandling

• Fertile kvinder, som behandles med en vitamin K-antagonist, informeres om behandlingens teratogene effekt. Ved graviditet er det vigtigt, at patienten søger læge inden 6. gestationsuge og får erstattet vitamin K-antagonisten med injektioner af lavmolekylært heparin. Denne behandling skal iværksættes og monitoreres i et samarbejde imellem kliniske eksperter i koagulationsmedicin og obstetrisk afdeling 

• Kvinder med kendt protrombotisk tilstand bør ikke bruge østrogenholdige præparater

• Patienter med øget risiko for VTE informeres om:

  • Kliniske risikofaktorer for udvikling af VTE og eventuelle påviste biomarkører

  • Muligheder for at nedbringe tromboserisikoen ad farmakologisk og non-farmakologisk vej

  • Skriftligt informationsmateriale. Se patientinformationer:

    • Information om venøs trombosetendens

    • Information om dyb venetrombose

    • Information om lungeemboli

  • Forholdsregler i risikosituationer

    • Anvendelse af venepumpeøvelser og eventuelt støttestrømper ved længerevarende immobilisering, f.eks. i forbindelse med lange rejser med ringe benplads eller sengeleje ved sygdom

    • Anamnese med tidligere trombose eller påvisning af en svær trombofili hos en asymptomatisk person kan medføre, at medikamentel tromboseprofylakse kan være indiceret ved bandagering af et ben og ved operationer, hvor der ikke rutinemæssigt gives tromboseprofylakse

• Patienter med øget risiko for ATE informeres om:

  • Kliniske risikofaktorer for udvikling af ATE og eventuelle påviste biomarkører

  • Muligheder for at nedbringe tromboserisikoen ad både farmakologisk og non-farmakologisk vej

VEJLEDNINGER

• DSTH - Retningslinje om udredning for trombofili - 2020

• DSTH - Retningslinje for cancer og venøs tromboembolisme - 2020

• DSTH - Retningslinje - risikovurdering, profylakse og behandling for tromboembolisk sygdom under graviditet og post partum - 2023

• DSTH - Retningslinje for forebyggelse og behandling af trombose og blødning hos COVID-19-patienter - 2021