G6PD mangel

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Diagnosen stilles ved en kvantitativ spektrofotometrisk analyse, eller hyppigere ved hjælp af en hurtigtest som giver fluorescens, når NADPH dannes fra NADP¹, dvs en enzymaktivitetsmåling. Genundersøgelse kan også udføres men kræver sekventering af genet, hvor der er beskrevet mere end 200 forskellige mutationer. 

Sygehistorie

• Da tilstanden er medfødt, bør den mistænkes hos børn med en familiehistorie med gulsot, anæmi, splenomegali eller galdesten, særligt hvis barnet stammer fra Afrika, Asien eller Middelhavslandene²
• Idet sygdommen nedarves X bundet, er den hyppigst hos drengebørn, men i højendemiske områder kan G6PD mangel også ses hos kvinder

Supplerende undersøgelser

• Fluorescerende hurtigtest
  • Påviser dannelse af NADPH fra NADP
  • Testen er positiv, hvis blodpletten ikke fluorescerer under ultraviolet lys
• Der findes også andre tests, som er mere egnede til screening i risikopopulationer³, og PCR-tests kan påvise specifikke mutationer
• Begrænsninger i testene
  • Hos patienter med akut hæmolyse kan testning på G6PD-mangel give falskt negativt resultat, fordi ældre erytrocytter med lavest enzymaktivitet er hæmolyserede, mens yngre erytrocytter og retikulocytter har normal eller nær normal enzymaktivitet. Risikoen for falsk negativ resultat øges også såfremt der indenfor de sidste 30 dage er givet blodtransfusion. 
  • Heterozygote kvinder kan være vanskelige at diagnosticere
• Indikationer for testning
  • Bør vurderes hos børn eller voksne (særligt mænd fra Afrika, Middelhavslande eller Asien) med en akut hæmolytisk reaktion udløst af infektion, eksponering for kendt oxidiativ medicin eller indtag af favabønner
  • I enkelte endemiske områder af verden foretages screening af nyfødte
  • Ved planlagt behandling med lægemidler, som indebærer høj risiko for hæmolytisk krise, anbefales testning for G6PD mangel optimalt, inden behandling med lægemidlet påbegyndes (f.eks. Primaquin for P. Vivax Malaria, eller Rasburicase som tumorlyseprofylakse)

Neonatal hyperbilirubinæmi

• Prævalens er dobbelt så høj som i den generelle befolkning hos drenge, som bærer det defekte gen og blandt homozygote piger
• Tilstanden forekommer sjældent hos heterozygote piger
• Man kender ikke fuldt ud til mekanismen bag neonatal hyperbilirubinæmi, forklaringen er ikke udelukkende hæmolyse⁴
• G6PD-mangel bør mistænkes hos nyfødte, som udvikler hyperbilirubinæmi i løbet de første 24 timer, hvor en søskende har haft gulsot, bilirubinværdien er højere end 95-percentilen og blandt asiatiske drenge⁵
• G6PD-mangel kan øge risikoen for og medføre tidligere debut af hyperbilirubinæmi, hvilket kan kræve fototerapi eller udskiftningstransfusion
• I visse populationer kan hyperbilirubinæmien blive så alvorlig, at det øger risikoen for kernicterus og død⁶, mens dette ikke er tilfældet i andre populationer⁷

Akut hæmolyse

• Skyldes infektion (hyppigst), indtag af favabønner eller eksponering for oxidativt medikament
• Eksempler på medikamenter, som bør undgås, er dapson, flutamid, ciprofloxacin, nitrofurantoin, primaquin, sulfamethoxazol, rasburicase⁴
• Hæmolysen optræder efter eksponering for den udløsende faktor, men fortsætter ikke trods infektion eller fortsat medikamentindtagelse. Dette skyldes formentlig, at de ældste erytrocytter har højest enzymmangel og bliver hæmolyseret først, mens de tilbageværende yngre erytrocytter med højere enzymaktivitet kan modstå den oxidative skade
• Klinisk kan tilstanden give ryg- og mavesmerter samt ikterus sekundært til stigning i mængden af ukonjugeret bilirubin
• Ved normal leverfunktion opstår ikterus først, når mere end 50% af erytrocytterne er blevet hæmolyseret
• Hæmolyse indtræder 24-72 timer efter medikamentindtagelse og remitterer i løbet af 4-7 dage
• Hæmolysen er intravaskulær og medfører foruden ikterus hæmoglobinuri, risiko for nyresvigt og blodpropper samt i alvorlige tilfælde, livstruende hæmolytisk anæmi

Kronisk hæmolyse

• Ved kronisk ikke-sfærocytisk hæmolytisk anæmi, som sædvanligvis skyldes en sporadisk genmutation, optræder hæmolyse i forbindelse med normal erytrocytmetabolisme⁴
• Sværhedsgraden af hæmolysen varierer og kan give fra mild hæmolyse til transfusionskrævende anæmi
• Eksponering for oxidativt stress kan forårsage akut hæmolyse hos disse personer

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• DAT test ( direkte antiglobulin test) er negativ. 
• Normalt vil der blive foretaget mikroskopi af perifert blodudstryg. Her kan påvises Heinz legemer ved specialfarvninger, som er kondenseret denatureret methæmoglobin, der ofte siden fjernes af makrofager i milten, hvilket efterlader erytrocytter med karakteristiske membranskader (såkaldte bite cells)
• Knoglemarvsundersøgelse er som regel ikke nødvendig
• UL abdomen kan vise let splenomegali
• Enzymtest kan bekræfte diagnosen
• I visse tilfælde udføres DNA test

Differentialdiagnoser

• Andre hæmolytiske anæmier

Behandling

Behandlingsmål

• Undgå lægemidler og fødemidler med kendt risiko for at udløse hæmolytiske kriser. En fyldestgørende liste kan findes her

Generelt om behandlingen

• Hovedbehandlingen er at undgå oxidative "stressorer"
• Undtagelsesvis kan anæmien blive så alvorlig, at det kræver blodtransfusion. Ved svær hæmolytisk krise er patienten indlagt - der kan være behov for såvel større blodtransfusion, understøttelse af nyrefunktion og behandling af udløsende årsag (f.eks. infektion)
• Splenektomi anbefales sædvanligvis ikke

Håndtering i almen praksis

• Patient med kendt G6PD mangel bør gøres bekendt med arvegang, og andre familiemedlemmer kan tilbydes henvisning til udredning. Ligeledes er det vigtigt, at patienten kender til hvilke lægemidler og fødemidler som bør undgås (se ovennævnte link) 

Råd til patienten

• Afholde sig fra indtagelse af favabønner, visse andre fødemidler samt lægemidler som udgør risiko for hæmolytiske kriser

Medicinsk behandling

• Folsyre og jerntilskud kan være nyttig ved kronisk hæmolyse, men vanligvis er G6PD-mangel asymptomatisk og evt. hæmolyse er kortvarig
• Antioxidanter som vitamin E og selen har ikke vist sig nyttig ved G6PD-mangel⁴

Henvisning

• Ved mistanke om tilstanden

Opfølgning

• Tilstanden kræver sædvanligvis ikke opfølgning, medmindre det drejer sig om de kroniske non-sfærocytotiske hæmolytiske tilstande, som er sjældne. Øvrige tilfælde vil ofte ikke have kronisk hæmolyse, men kun ved eksposition, som derved bør være bekendt for patienten og skal undgås

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Såfremt man følger forholdsregler vil der ofte ikke være problemer med sværere hæmolysetilfælde. Der kan være tidlig og mere træg ikterus efter fødslen, som kan kræve lysbehandling og i visse tilfælde udskiftningstransfusion

Komplikationer

• Opstår primært ved svær hæmolytisk krise, som hvis ikke erkendt og behandlet kan medføre alvorlig og livstruende intravaskulær hæmolyse med svær anæmi og evt. nyresvigt og tromboser

Prognose

• God. De fleste bærere lever et helt normalt liv, så længe de tager deres forholdsregler

Baggrundsoplysninger

Definition

• Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) mangel er en medfødt hæmolytisk anæmi
• Det er en tilstand, som øger erytrocytternes sårbarhed overfor oxidativt stress⁸
• Klinisk præsenterer tilstanden sig som akut hæmolytisk anæmi, kronisk hæmolytisk anæmi, neonatal hyperbilirubinæmi eller ved fravær af kliniske symptomer
• Sygdommen er sjældent fatal

Forekomst

• G6PD-mangel forekommer med stigende hyppighed i Afrika, Asien og Middelhavslandene
• G6PD-mangel er overordentligt udbredt, over 400 millioner menes at bære et sygt gen 
• Prævalens af tilstanden er korreleret med den geografiske (historiske) udbredelse af malaria. Dette har ført til en teori om, at bærere af G6PD-mangel har en delvis beskyttelse mod malariainfektion
• Tilfælde af sporadiske genmutationer forekommer i alle populationer

Ætiologi og patogenese

Patofysiologi

• Jvf. figuren :
• G6PD katalyserer NADP til sin reducerede form NADPH i pentosefosfat-metabolismen
• NADPH beskytter celler mod oxidativ skade
• Fordi erytrocytter ikke danner NADPH på nogen anden måde⁹, er de mere udsatte for ødelæggelse af oxidativt stress end andre celler
• Niveauet af G6PD-aktiviteten i afficerede erytrocytter er generelt lavere end i andre celler
• Normale røde blodceller, som ikke er under oxidativt stress, udviser en G6PD-aktivitet på ca. 2 % af sin totale kapacitet
• Selv ved væsentlig reduceret enzymaktivitet kan der være få eller ingen kliniske symptomer
• En total mangel på G6PD er uforenelig med liv
• Forskellige varianter af G6PD-mangel inddeles i forskellige klasser afhængig af sygdommens sværhedsgrad¹⁰

Genetik

• Genmutationerne, som påvirker kodningen af G6PD, findes på den lange arm af X-kromosomet
• Mere end 200 mutationer er identificeret⁴
• De fleste varianter optræder sporadiske, selv om G6PD-Middelhav og G6PD A-varianterne forekommer med øget hyppighed i visse populationer

Disponerende faktorer

• Arv

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Link til vejledninger

• Lægemidler som bør undgås ved kendt G6PD mangel
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb