Familiær hyperkolesterolæmi (FH)

Diagnose

FH bør mistænkes hos patienter med:

Sygehistorie

• Familieanamnese: Førsteledsslægtning med LDL-kolesterol ≥ 5,0 mmol/l, hvis 18-40 år da ≥ 4,0 mmol/l. Forekomst af tidlig hjerte- og karsygdom; før 55 (mand) eller 60 (kvinde) - års alderen hos førsteledsslægtninge eller forekomst af sygdomsfremkaldende genmutation hos førstegradsslægtninge
• Forekomst af præmatur koronararteriesygdom (mænd < 55 år, kvinder < 60 år) eller præmatur cerebral eller perifer arteriesygdom (mænd < 55 år, Kvinder < 60 år)

Kliniske fund

• LDL-kolesterol ≥5,0 mmol/l hos voksne eller LDL-kolesterol ≥4,0 mmol/l ved alder 18-40 år ved mindst to målinger med mindst en uge imellem
• Inspektion for tegn på FH: Arcus cornea (kolesterolaflejringer i øjets hornhinde), xantomknuder i sener (hyppigst i akillessener eller senerne over knoerne på hænderne)

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Lipidprofil (total-kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider)
• Forhøjede LDL-kolesterol (≥5,0 mmol/l eller ≥ 4,0 mmol/l ved alder under 40 år) bør bekræftes med ny måling efter 3 uger
• HbA1c, TSH, ALAT, kreatinin, eGFR, albumin i urin (albumin/kreatinin ratio) mhp udredning for sekundær dyslipidæmi
• Måling af blodtryk
• EKG ved kendt hypertension
• Kortlægning af rygevaner, særlige spisevaner og diæt, samt alkoholindtag

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Klinisk diagnostiske karakteristika LDL ≥ 5 mmol/l og mindst et af følgende: senexantomer, førsteledsslægtning med LDL ≥ 5,0 mmol/l, tidlig hjerte- og karsygdom i familien. Se tabel 1 (Dutch Lipid Clinic Network Score (DLCN) for FH
• Måling af Lipoprotein(a) (Lp(a)). Lp(a) består af en LDL-partikel, hvor apoB i disulfidbinding er bundet til et stort glycoprotein – apolipoprotein(a) (apo(a))
• Genetisk testning for mutationer i gener for LDL-receptoren, ApoB eller PCSK9
• Kaskadescreening i familien hos 1. gradsslægtninge og oprettelse af stamtræ

Tabel 1

Differentialdiagnoser

• Sekundær hyperkolesterolæmi
• Kroniske sygdomme, der kan forårsage hyperkolesterolæmi
  
  • Diabetes
  • Hypothyreose
  • Nyresygdom
  • Leversygdom
• Alkohol overforbrug (typisk ses samtidige høje triglycerider)
• Medikamenter (fx højdosis glukokortikoid, cyklosporin og antiretrovirale lægemidler)
• Diæter (Low-Carb High-Fat som kan give meget høje LDL-værdier)
• Andre arvelige dyslipidæmier

Diagnose af børn med mulig FH

• Børn diagnosticeres typisk via kaskadescreening efter påvist FH hos en slægtning
• Forhøjede LDL-niveauer ses allerede i fostertilstanden, og aterosklerosetegn i carotiderne kan påvises fra 7-10-årsalderen
• Gentest tilbydes typisk i 10-15-årsalderen, og bør altid forudgås af rådgivning af forældrene
• Ved alvorlig familieanamnese anbefales tidligere undersøgelse
• Diagnosen stilles ud fra andre LDL-kolesterolniveauer, og ofte opstartes behandling med det samme, diagnosen stilles på lipidklinikken
• Børn med homozygot FH skal henvises til center med mulighed for plasma LDL-aferese

Behandling

Behandlingsmål

• Reducere LDL-kolesterol til < 2,6 mmol/l hos ellers hjerteraske
• Hos patienter med særlig høj risiko f.eks. diabetes, bør tilstræbes LDL-kolesterol være < 1,8 mmol/l
• Hos patienter med tidligere AMI eller anden hjertekarsygdom bør tilstræbes LDL-kolesterol til < 1,4 mmol/l efter vanlige retningslinjer
• Man bør altid forsøge at opnå mindst en 50 % reduktion af LDL-kolesterol
• Behandlingsmålet for børn er generelt et LDL-kolesterol <3.5 mmol/L. Ved forhøjet Lp(a) >50 mg/dL (105 nmol/L) kan skærpede mål overvejes ud fra familieanamnesen

Generelt om behandlingen

• Livslang behandling og monitorering af lipider
• Patienter bør screenes for andre risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom
• Livsstilsændringer inklusive rygestop, kostomlægning og øget fysisk aktivitet
• Henvisning til diætist i klinisk ernæring bør tilbydes
• Årlig kontrol af blodtryk og blodsukker
• Børn behandles i lipidklinikker ofte i et samarbejde mellem kardiolog, pædiater, lipidsygeplejerske og diætist

Forløb i kontrolfasen i almen praksis

• Klinisk og biokemisk opfølgning med lipidprofil og kontrol af ALAT bør finde sted 4-6 uger efter opstart eller ændring af den medicinske behandling og herefter initialt mindst to gange årligt for at sikre, at behandlingsmålene nås, og at der ikke udvikles yderligere risikofaktorer eller symptomer på arteroskletorisk hjertekarsygdom
• Hvis tilstanden er stabil kan overgås til kontrol en gang om året. Opfølgningen bør inkludere en vurdering af eventuelle bivirkninger af medicin, compliance, og yderligere justeringer af behandlingen, hvis nødvendigt. I øvrigt bør årsstatus omfatte: 
  • Blodprøver: Lipidprofil, HbA1c, ALAT
  • Hjemmeblodtryksmåling (BT): Der bør foreligge et hjemme-BT-måling
  • Patientrådgivning om livsstilsændringer: Fortsat rådgivning og opfølgning på livsstilsændringer, herunder kost, motion, rygestop samt alkoholforbrug
  • Receptfornyelse: Sørg for, at patientens recept på nødvendige lipidsænkende og andre relevante lægemidler er opdateret og fornyet
• For FH-patienter, der klassificeres som højrisikopatienter, kan SCORE2 ikke anvendes. For disse patienter skal behandlingen være aggressiv og målrettet, med fokus på at reducere LDL-kolesterol til under 1,8 mmol/L eller opnå en reduktion på mindst 50 % af det oprindelige niveau. For patienter med hjertekarsygdom er målet LDL-kolesterol under 1,4 mmol/L.

Medicinsk behandling

• Statiner. Førstevalg: typisk atorvastatin (40-) 80 mg eller rosuvastatin (20-) 40 mg dagligt
• Ezetimib kan gives ved utilstrækkelig effekt af maksimal dosis statin. Tilskud gives alment, dvs. uden klausulering
• PCSK9-hæmmere kan anvendes ved utilstrækkelig effekt af ovenstående
  • Det er kun speciallæger i kardiologi, endokrinologi og neurologi, der kan ordinere PCSK9-hæmmere. Præparaterne udleveres fra hospital vederlagsfrit
• Generelt indledes behandling hos børn i laveste anbefalede dosis (rosuvastatin 5 mg, atorvastatin 10 mg eller pravastatin 10 mg dagligt) og optitreres, til LDL-kolesterol behandlingsmålet er nået

Behandling af gravide

• Der foreligger meget begrænsede data vedrørende lipidsænkende behandling og sikkerhed hos gravide og ammende. Det anbefales, at kvinder informeres om at stoppe behandling med lipidsænkende medicin mindst 3 måneder før graviditetsønske. Behandling genoptages, når amning er afsluttet
• Der er ikke grund til at udrede eller kontrollere lipidstatus i denne periode, da der kan være falsk forhøjede værdier
• Hos gravide eller ammende med etableret aterosklerotisk hjertekarsygdom eller homozygot FH (eller stort behandlingsønske hos patienten) kan farmakologisk behandling (primært anionbyttere) og/eller plasma LDL-aferese overvejes

Forebyggende behandling

• Livsstilsændringer, herunder rygestop, kostomlægning og øget fysisk aktivitet

Genhenvisning til lipidklinikken

• Overvejes ved utilstrækkelig effekt af behandling eller tilstødende kompliceret sygdomsforløb

Opfølgning

• Klinisk og biokemisk status 2 gange årligt. Hvis tilstanden er stabil efter 1-2 år, kan overgås til kontrol 1 gang om året
• Opfølgning af den farmakologiske og non-farmakologiske behandling og på evt. udvikling af symptomer på atheroskletorisk hjertekarsygdom

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Kronisk tilstand, der kræver livslang behandling og monitorering

Komplikationer

• Øget risiko for tidlig koronar hjertesygdom, myokardieinfarkt, slagtilfælde og andre hjerte-kar-sygdomme. Således har cirka 50 % af mænd og 30 % af kvinder med ubehandlet heterozygot FH haft et myokardieinfarkt, når de er henholdsvis 50 og 60 år gamle

Prognose

• Tidlig og effektiv intervention over for patienter med FH kan formentlig reducere risikoen for ateroskletorisk hjertekarsygdom til tæt på det samme niveau, som er gældende for resten af befolkningen

Baggrundsoplysninger^1,2,3,4,5,6

Definition

• FH er en genetisk betinget sygdom karakteriseret ved medfødt og persisterende høje niveauer af LDL-kolesterol i blodet, hvilket øger risikoen for hjerte-kar-sygdom markant
• FH kan klassificeres som heterozygot eller homozygot, afhængigt af tilstedeværelse af en eller to berørte genalleler. Den heterozygote form er almindelig, hvorimod den homozygote form er meget sjælden (mindre end 10 i Danmark)

Forekomst

• Prævalens på 1:200-250 i den generelle befolkning, hvilket betyder at ca. 27.000-30.000 danskere menes at have FH. Heraf er ca. 9.000 diagnosticerede
• Mere end 35 millioner mennesker estimeres at have FH på verdensplan

Ætiologi og patogenese

• FH er en hyppig genetisk sygdom, som ofte findes i en autosomal, monogen arvelig form for hyperkolesterolæmi, og findes i homozygot og heterozygot form. LDL-kolesterol-niveauet ligger hos heterozygote afficerede voksne typisk i intervallet 5-10 mmol/l – hos homozygote endnu højere
• Hos FH skyldes defekter i de fleste tilfælde LDL-receptoren (85 %) og i sjældnere tilfælde andre gener. Der er over 1.700 forskellige mutationer identificeret i LDLR-genet alene. Udredningen er kompleks, og en specifik genetisk mutation findes i ca. 60 % af tilfældene, som opfylder kriterierne for FH
• Ofte forårsaget af mutationer i gener, der koder for LDL-receptoren (LDLR), apolipoprotein B (APOB) eller proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). I nogle tilfælde er FH forklaret ved små ændringer i flere gener, såkaldt polygen FH, eller ved medfødt forhøjet Lp(a), som kan forklare 15-25 % af forekomsten af FH
• Der tilbydes sædvanligvis genetisk testning af probanden med FH, hvis probanden har slægtninge, der forventes at ville kunne have gavn af resultatet. En negativ molekylær-genetisk undersøgelse udelukker som nævnt ikke FH, da en sygdomsfremkaldende mutation kun kan påvises hos ca. 60 % af probander med klinisk FH. Der er høj penetrans ved FH, men enkelte (<1 %) med mutation udvikler ikke hyperkolesterolæmi
• Arteriosklerose: Den langvarige eksponering for høje LDL-kolesterol-niveauer hos personer med FH fører til tidlig og aggressiv dannelse af arteroskletorisk plaques. Disse plaques er sammensat af lipidfyldte makrofager (skumceller), ekstracellulære lipidaflejringer og fibrøst væv. Over tid kan plaques blive ustabile og briste, hvilket fører til trombose og akutte kardiovaskulære hændelser såsom myokardieinfarkt
• Eksponering af arterievæggene for de høje LDL-kolesterol-niveauer fra barndommen betyder, at FH patienters risiko for arteroskletorisk hjertekarsygdom mangedoblet hos yngre. Den globale forekomst af for tidlig koronararteriesygdom hos individer med FH er omkring 11,3 %, hvilket er 20 gange højere end i den generelle befolkning

Disponerende faktorer

• Genetisk autosomal, monogen mutationer i LDLR, APOB eller PCSK9

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

• Familiær hyperkolesterolæmi (FH), Hjerteforeningen

Link til vejledninger

• Nationalt klinisk holdningspapir FH – Dansk Cardiologisk Selskab
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb  E780B - FH
• DSAM-vejledning
  • Iskæmisk hjerte-kar-sygdom: Spørgsmål og svar om forebyggelse, udredning og behandling
  • Iskæmisk hjerte-kar-sygdom: Risikovurdering og score