Toksisk epidermal nekrolyse

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Diagnosen kan ofte stilles ud fra klinisk undersøgelse: udbredt erythem og grålig bulladannelse i huden - og epidermolyse, dvs. overhuden skrider af i store flader
• Bekræftes ved akut frysemikroskopisk undersøgelse af hudstansebiopsi
• Diagnosen toksisk epidermal nekrolyse (TEN) kræver, at mere end 30 % af hudoverfladen er afficeret

Sygehistorie

• Sygdommen begynder ofte med prodromer i form af feber, alment ubehag, led- og muskelsmerter, hovedpine, smerter i svælg, hoste og konjunktivit - tilstanden kan i starten minde om influenza eller øvre luftvejsinfektion
• TEN udløses dog oftest af lægemidler, derfor er en omhyggelig medicinanamnese nødvendig
• Der går ofte 2-4 uger fra opstart af medicin til symptomdebut, men kortere latenstid kan ses, særligt ved re-eksponering

Kliniske fund

• Svært påvirket almentilstand - ofte intensiv patienter
• Udbredt erythem og bulladannelse i huden - og epidermolyse, dvs overhuden skrider af i store flader
• Grålig misfarvning af den hud, der skrider af

Progressionsfasen

• Forløb
  • Sygdommen udvikler sig ofte trinvis over 3-4 døgn (progressionsfasen), indtil den maksimale involvering af huden er nået
  • Patienten har en øm, brændende hud med blærer, som hurtigt brister og fører til smertefulde erosioner, der efterfølgende dækkes af nekrotisk epitel, fibrin eller hæmorrhagiske skorper
• Hudforandringer
  • Efter 1-3 dage kommer et udslæt i ansigtet, på halsen og de centrale dele af kroppen med et rødt morbilliformt udslæt, som hurtigt spreder sig til ekstremiteterne
  • I andre tilfælde er hudforandringerne i starten mere kokardelignende som ved erythema multiforme
  • De ofte ømme, grålige hudelementer flyder sammen, og bliver ødematøse
  • Nikolskys tegn er positivt - dvs let gnidning mod huden afløser epidermis, efterladende væskende erosioner
  • Tilstanden minder om udbredt 2. gradsforbrænding. I gennemsnit afficeres 50 % af huden, mens 100 % tab af epidermis kan forekomme i løbet af 24 timer
• Slimhindeforandringer
  • Slimhinderne er tidligt involveret i forløbet
  • Øjensymptomer er hyppige med dannelse af erosiv pseudomembranøs conjunktivit, korneaerosioner og symblefarondannelse
  • Udbredte slimhindeforandringer i fordøjelseskanalen kan føre til diaré, blødning eller i sjældne tilfælde tarmperforation
  • Luftvejsepitelet kan også angribes, noget man skal være opmærksom på ved dyspnø og bronkial hypersekretion

Andre forandringer

• Ofte svær multiorgan påvirkning sammen med TEN
• Hos 30 % findes interstitielt lungeødem, evt. akut respiratorisk distressyndrom

Stabiliseringsfasen og regenerationsfasen

• Efter progressionsfasen ("den våde fase") følger stabliseringsfasen ("den tørre fase") og udgør overgangen til reepitelialiseringsfasen, hvor huden gendannes fra adnexstrukturer i den levende dermis i løbet af 1-3 uger, almindeligvis uden ardannelse
• Dog kan der ses dyskromi, milier, alopeci og negledystrofi
• Opheling af slimhindelæsionerne kan vare flere måneder og efterlade stenoser
• Øjenkomplikationer er hyppige og inkluderer alt fra tørre øjne til kronisk conjunktivit, ulcerationer, vaskularisering af cornea og symblefarondannelse, som kan føre til blindhed

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Biokemisk findes typisk forhøjet CRP, leukocytose, trombocytopeni og normokrom, normocytær anæmi
• Leukopeni kan ses og er et prognostisk dårligt tegn
• Uspecifik stigning i levertransaminaser op til 2-3 gange øverste normalværdi
• Et markant fald i serumalbumin skyldes tab af proteinrig væske gennem den denuderede dermis, evt. som proteinrig diarré

Andre undersøgelser hos specialist el undersøgelse på sygehus

• Hudstansebiopsi
  • Akut frysesnit kan bekræfte diagnosen
  • Stansebiopsier tages også til almindelig lysmikroskopisk undersøgelse og direkte immunfluorescens for at udelukke en autoimmun bulløs hudsygdom
  • Histologisk ses en udbredt epidermal nekrose og et sparsomt inflammatorisk infiltrat i dermis. Der ses subepidermal afløsning af nekrotisk epidermis, hvilket fører til spalting og blæredannelse mellem epidermis og dermis
  • Immunfluorescensundersøgelse er negativ
• Identificering af udløsende lægemiddel?
  • Der findes ingen pålidelig in-vitro-test til at identificere det udløsende lægemiddel
  • Priktest, intrakutantest og lappeprøver er upålidelige
  • Provokation kan udløse ny sygdomsepisode og er derfor uegnet

Differentialdiagnoser

• Erythema multiforme
• Steven-Johnsons syndrom
• Stafylococcal-scalded-skin-syndrome-ssss
• Bulløs pemfigoid
• Pemfigus

Behandling

Ved mistanke om TEN skal brugen af alle ikke-livsnødvendige lægemidler straks ophøre. Særlig mistanke rettes mod lægemidler, som er påbegyndt inden for de sidste par uger. Supplerende behandling (se nedenfor) er vigtig. Da sygdommen er sjælden, er der sparsom evidens for den mest effektive behandling.

Behandlingsmål

• Overlevelse
• Forhindre komplikationer

Generelt om behandlingen

• Ved mistanke om toksisk epidermal nekrolyse skal alle ikke livsnødvendige lægemidler straks seponeres. Særlig mistanke rettes mod lægemidler, som er taget i brug inden for de fire sidste uger
• Supplerende behandling er vigtig for at kunne håndtere tilstanden
• Evt. sygdomsmodificerende behandling
• Smertebehandling
• Tidlig diagnostik og behandling af infektioner 

Håndtering i almen praksis

• Ved svært påvirket patient med grålig bulløs hud, der skrider af, iværksættes akut indlæggelse på dermatologisk eller medicinsk afdeling
• Evt initiere væskebehandling 

Råd til patienten

• Ophøre med ikke livsnødvendig medicin

Medicinsk behandling

Medicinske sygdomsmodificerende behandling

• Der findes ikke evidensbaserede retningslinjer
• Det terapeutiske vindue strækker sig over 2-4 døgn
• Aktuelle præparater kan være TNF-alfa-hæmmere eller ciclosporin 
• Glukokortikoider            
  • Kan på den ene side dæmpe progressionen, men de øger samtidig risikoen for komplikationer som sepsis, gastrointestinal blødning og forlænget reepitelialisering
  • Højdosis steroidbehandling er først og fremmest aktuelt i den initiale erytroderme fase

Andre medicinske behandlinger

• Antibiotika       
  • Profylaktisk behandling hvis relevant
  • Ved dokumenterede infektioner eller kliniske tegn på sepsis gives antibiotika på baggrund af dyrkningssvar
• Plasmaferese
  • Kan anvendes initialt for at fjerne det udløsende lægemiddel, dets metabolitter og reaktive cytokiner fra cirkulationen

Anden behandling

Væske- og ernæringsterapi

• Det er nødvendigt med store mængder væske i nogle tilfælde over 10 L i døgnet. Det kan også blive aktuelt at anlægge en sonde via svælg og spiserør for at give patienten tilstrækkelig ernæring
• Væsketabet substitueres parenteralt, evt. suppleret med tilførsel af kolloider og saltvand
• Hydreringsstatus vurderes via timediurese og daglig vejning.
• Patienterne har en øget metabolisme, hvorfor et højt ernæringstilskud, fx med ventrikelsonde er nødvendig for at forhindre fald i albumin

Lokalbehandling af huden

• Patienten skal behandles meget skånsomt for at begrænse hudskaderne, blandt andet med brug at luftmadrasser og åben sårbehandling, da bandager og lignende hænger i
• Lejring på aluminiumsfolie og trykaflastende madras, fx luftpudeseng
• Klimatiseret stue med en rumtemperatur på 30-33°C, hvilket nedsætter metabolismen
• Aseptisk håndtering mindsker infektionsrisikoen
• Til afvaskning og evt. smøring af huden anvendes lokale antiseptiske midler som 0,1-0,5 % sølvnitrat
• Hydrogel eller sølvimprægnerede bandager kan også anvendes til lokalbehandling
• Områder med denuderet hud og eksponeret dermis skal beskyttes for at bedre temperaturregulationen og reducere væsketabet, smerterne og risikoen for bakterievækst
• Der anbefales ikke-adhærerende bandager
• Områder med epidermisdække skånes mod traumer, og den endnu fastsiddende epidermis bevares om muligt, fordi der hurtigt vil ske en reepitelialisering fra undersiden
• Afløst og nekrotisk epidermis bør fjernes forsigtigt med sterile saltvandsimprægnerede gazeservietter
• Skorper i ører, næse og mund fjernes dagligt for at forhindre superinfektioner og parotit
• Der kan anvendes antiseptiske og lokalbedøvende midler til mundpleje
• Slimhindelæsionerne i øjnene kræver speciel opmærksomhed med daglig øjenlægetilsyn

Forebyggende behandling

• CAVE
  • Patienten skal udstyres med CAVE-kort som sikrer, at vedkommende ikke bliver re-eksponeret

Henvisning

• Indlægges straks ved mistanke om diagnosen
• Behandlingen kræver tværfagligt samarbejde mellem dermatologisk, plastikkirurgisk og intensiv afdeling
• Under transport kræves særlig opmærksomhed på væskebehandling og atraumatisk, aseptisk hudpleje

Opfølgning

• Overlever patienten det akutte forløb, er der en lang periode med reepithelialisering af huden, hvor eventuelle hudinfektioner er vigtige at behandle, da de ellers forsinker ophelingen

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Tilstanden forløber med en progressionsfase, stabiliseringsfase og regenerationsfase
• Restitutionen er langsom og varer 3-6 uger

Komplikationer

• Akutte
  • Sepsis
  • Gastrointestinal blødning
  • Lungekomplikationer
• Sequele
  • Øjenkomplikationer er hyppige og inkluderer alt fra tørre øjne til kronisk conjunktivit, ulcerationer, vaskularisering af cornea og symblefarondannelse, som kan føre til blindhed

Prognose

• Toksisk epidermal nekrolyse er en alvorlig tilstand med høj mortalitet, som afhænger af patientens alder og udbredelsen af hudsygdommen
• Prognosen er dårligere end for brandsårspatienter med samme procentuelle hudtab
• Sepsis er hovedårsagen til dødsfald ved toksisk epidermal nekrolyse       
• Mortaliteten hos voksne er 25-70 % men hos svært syge patienter gælder, at jo hurtigere patient kommer i behandling på brandsårsafdeling/intensiv afdeling, des bedre overlvelse

Baggrundsoplysninger^1,2,3,4

Definition

• Toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er en sjælden, akut, livstruende hudsygdom, som viser sig ved udbredt afløsning af epidermis og mucosa ledsaget af feber og varierende grad af organinvolvering
• Tilstanden er oftest lægemiddelinduceret
• Tidlig diagnose, seponering af udløsende lægemiddel og relevant supplerende behandling er afgørende for, om patienten overlever
• Da sygdommen er sjælden, er forskningen på området begrænset, og der er få kvalitetsstudier

Forekomst

• Incidensen angives at være ca. 1 tilfælde per 1 million årligt
• Tilstanden kan optræde i alle aldersgrupper
• Men oftest hos svækkede ældre personer og immunosupprimerede
• Kan udløses af lægemidler, infektioner og malignitet, men kan være idiopatisk

Ætiologi og patogenese

• TEN er en immunmedieret cytotoksisk reaktion. TEN og Stevens-Johnsons Syndrom udgør et kontinuum og er selvstændige sygdomsgrupper forskellige fra erythema multiforme. Histopatologisk udgør forandringerne dog et samlet spektrum

Massivt epidermistab

• Tab af epidermis giver et stort væsketab, nedsat termoregulering, øget energitab, immunologisk påvirkning og skadet mekanisk barriere, hvilket gør disse patienter sårbare over for infektioner
• Sepsis er hovedårsagen til dødsfald ved TEN

Patofysiologi

• Tilstanden opfattes som en T-lymfocyt-medieret cytotoksisk reaktion mod epidermis, hvilket fører til apoptose af keratinocytter
• Tilstanden er oftest udløst af lægemidler, selv om der findes kasuistiske tilfælde, hvor man mener, at sygdommen er blevet udløst af mikrobielle antigener som vaccinationer, infektioner eller toksiske ekspositioner
• Nogle patienter har en langsommere eller ændret lægemiddelmetabolisme, som kan føre til forhøjede lægemiddelkoncentrationer og overproduktion af reaktive metabolitter, som kan ændre keratinocytstrukturen og gøre dem antigene
• Apoptose er slutresultatet og fører til celledød og epidermal nekrose
• Frigørelse af inflammatoriske cytokiner forårsager høj feber, syntese af akutte faseproteiner, hypoalbuminemi, leukopeni

Disponerende faktorer

• Lægemidler
• • Mere end 100 forskellige lægemidler er beskrevet at kunne udløse TEN 
  • Hyppigst er allopurinol, antiepileptika, sulfonamider, nevirapin og NSAID
  • Ses ofte 2-4 uger efter opstart, men kortere latenstid kan ses, særligt ved re-eksponering

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Toksisk epidermal nekrolyse

Link til vejledninger

• Amerikanske guidelines for toksisk epidermal nekrolyse
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

Illustrationer

• Toksisk epidermal nekrolyse - Foto
• TEN (toksisk epidermal nekrolyse) i ansigtet hos kvinde - Foto