Cøliaki

Diagnose

Sygehistorie 

• Patienter med symptomer i form af vedvarende løs og ofte voluminøs ikke-blodig afføring, som ufrivilligt taber sig i vægt, bør mistænkes for cøliaki

Kliniske fund

• Kun omkring 25 % af cøliakipatienterne præsenterer sig med symptomer på tyndtarmssygdom. Størsteparten har ingen, få eller ukarakteristiske symptomer, fx træthed. Dette er sandsynligvis årsagen til, at så mange ikke er diagnosticerede eller først diagnosticeres efter flere års symptomer
• Cøliaki kan inddeles i flere fænotyper¹:
  • Klassisk cøliaki: Domineres af gastrointestinale symptomer (diarré, vægttab, malabsorption, manglende trivsel)
  • Ikke-klassisk cøliaki: Domineres af ekstraintestinale manifestationer f.eks. dermatitis herpetiformis som er patognomonisk for cøliaki, autoimmune sygdomme (type 1 diabetes, autoimmun thyreoditis, autoimmune leversygdomme), neurologiske manifestationer (idiopatisk ataksi, neuropati, epilepsi)
  • Asymptomatisk cøliaki: Ingen symptomer. Tilstanden opdages ofte ved screening af risikopatienter fx førstegradsslægtninge til cøliakipatienter
  • Potentiel cøliaki:
    
    • Ingen eller uspecifikke symptomer - udvikler evt. senere cøliaki
    • Positiv anti-transglutaminase 2 (TG2) (kan være fluktuerende) og Marsh 0 – 2-læsion

Parakliniske fund

• Patienterne kan have påvirket biokemi med anæmi og andre tegn på malabsorption:
  • jernmangel
  • lavt albumin
  • folatmangel
  • B12-vitaminmangel
  • D-vitaminmangel
  • nedsat koagulationsfaktorer 2,7,10
  • forhøjet ALAT
  • forhøjet basisk fosfatase

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Hvis cøliaki mistænkes på baggrund af klassiske gastrointestinale symptomer, bør patienten udredes med IgA anti-TG2 og henvises til tyndtarmsbiopsi
• Hvis patienten har uspecifikke symptomer eller tilhører en risikogruppe, bør der foretages måling af IgA anti-TG2. Hvis den er positiv henvises til tyndtarmsbiopsi
• I tvivlstilfælde, eller hvis patienten allerede er på glutenfri kost, kan der suppleres med måling af HLA DQ2/8. Hvis den er negativ, er sandsynligheden for cøliaki ringe
• Alle patienter med nydiagnosticeret cøliaki skal have lavet osteodensitometri (DXA) til måling af knoglemineraltætheden (BMD) samt måling af 25(OH)D2+3 vitamin D, PTH og ioniseret calcium

Diagnostiske kriterier

• Cøliakidiagnosen stilles på en kombination af kliniske og laboratoriemæssige resultater, da der ikke er en enkelt undersøgelse, som alene kan stille diagnosen eller udelukke tilstanden. Undersøgelserne bør udføres, mens patienten er på glutenholdig kost
• Hos patienter, hvor der er stærk klinisk mistanke (gastrointestinale symptomer og tegn til malabsorption), anbefales udredning både med antistofmåling og biopsier
• Ved svag klinisk mistanke undersøges alene med antistofmåling. En positiv antistofmåling bør altid suppleres med tyndtarmsbiopsi² Hos børn kan diagnosen under visse omstændigheder stilles uden tyndtarmsbiopsi

Histologi

• Den histologiske diagnose hviler på karakteristiske, men derimod ikke specifikke histologiske forandringer i tyndtarmsslimhinden
• Forandringerne sidder oftest proksimalt i tyndtarmen. Ved kapselendoskopi er det vist, at duodenum er inddraget i mere end 90 % af tilfældene, og at forandringerne i jejunum ofte er mere ujævnt fordelt
• Tyndtarmsbiopsier til histologisk vurdering udtages i duodenum i forbindelse med en gastroskopi. Med henblik på at opnå størst mulig sikkerhed, bør der udtages mindst 5 biopsier, heraf mindst 1 fra bulbus
• Sædvanligvis anvendes den såkaldte Marsh klassifikation til at inddele forandringerne efter sværhedsgrad³:
  • Marsh 0: normal slimhinde
  • Marsh 1: Øget antal intraepitheliale lymfocytter (IEL´s)
  • Marsh 2: Øget antal IEL´s og krypthypertrofi
  • Marsh 3: Øget antal IEL´s og krypthypertrofi og villus atrofi
• Der findes andre tilstande, der præsenterer sig med villus-atrofi (se nedenfor). Det er vigtigt, at diagnosen hviler på en kombination af kliniske symptomer, histologi og antistofanalyser
• Isolerede infiltrative læsioner - med eller uden krypthypertrofi - anses ikke i sig selv for at være diagnostiske, men patienter, der har positiv serologi, udvikler ofte senere Marsh 3 læsioner. De må derfor anses for at have en potentiel cøliaki og kan være svære at skelne fra patienter med aktiv cøliaki. I tvivlstilfælde må patienten følges op med serologi og have taget kontrolbiopsier efter evt. behandling med glutenfri kost for at afgøre, om der sker en bedring i forandringerne

Serologi

• Ved mistanke om cøliaki undersøges for IgA anti-transglutaminase (anti-TG2). Man bør sikre sig, at patienten ikke har total IgA-mangel. Hvis dette er tilfældet, måles IgG antistof overfor deamideret gliadinpeptid (IgG anti-DGP). IgA anti-TG2 og IgG anti-DGP har begge høj specificitet og sensitivitet omkring 90 %³. Der findes dog tilstande med falske positive antistofmålinger. Diagnosen bør derfor altid verificeres med en tyndtarmsbiopsi hos voksne⁴. Analyse af endomysium-antistoffer (EMA) har lignende diagnostisk performance, men er semikvantitativ og dyr - og anbefales derfor ikke rutinemæssigt

HLA DQ2/8

• Over 90 % af cøliaki patienter har HLA DQ2 (90 %) eller DQ8 (resten). Ca. 40 % af baggrundsbefolkningen har samme vævstype
• Bestemmelse af HLA DQ vævstypen kan anvendes som supplerende analyse i tvivlstilfælde, da den har en høj negativ prædiktiv værdi
• Er ikke afhængig af forudgående gluteneksposition

Differentialdiagnoser

• Infektiøs gastroenteritis og protraheret tyndtarmsinfektion. Forskellige bakterier og vira kan - især hos børn - give Marsh 3-lignende læsioner
• Crohns sygdom kan give Marsh 3-forandringer. Dog sædvanligvis med negative antistoffer
• Fødemiddelintolerans overfor mælkeproteiner og evt. andre proteiner kan give histologiske forandringer, som ligner cøliaki. Hyppigst hos små børn
• Giardiasis: Kan give cøliaki-lignende forandringer. Det anbefales, at patienten revurderes, når infektionen er behandlet
• Helicobacter pylori infektion: Kan give inflammatoriske forandringer, men de er uspecifikke og uden IEL´s
• Tropisk sprue: Mikroskopiske forandringer kan ikke skelnes fra cøliaki, men der er negative antistoffer. Det anbefales, at patienten revurderes, når infektionen er behandlet
• Autoimmun enteropati: Der påvises antistoffer overfor enterocytterne. Dette er dog en sjælden tilstand, som er en differentialdiagnose til behandlingsrefraktær cøliaki
• Collagen sprue: Type 3-læsion og et subepithelialt collagent bånd. Kan være en variant af cøliaki eller en diagnostisk enhed relateret til kollagen kolitis

Behandling

Behandlingsmål

• Normaliseret tarmslimhinde, bedre almentilstand og forebyggelse af komplikationer som osteoporose, associerede autoimmune sygdomme, lymfom og kræft^1,5
• Der arbejdes i øjeblikket på at frembringe nye lægemidler til denne patientgruppe, der blandt andet kan modvirke gluten-induceret skade såfremt patienter indtager glutenholdige fødeemner⁵  

Generelt om behandlingen 

• En glutenfri diæt er essentiel

Håndtering i almen praksis 

• Se under afsnittet kontrol

Råd til patienten

• At overholde diæten så vidt det er muligt

Medicinsk behandling

• Evt. tilskud af vitaminer og sporstoffer

Anden behandling 

Glutenfri kost

• Behandlingen af cøliaki er en livslang diæt med glutenfri kost. Det er en omfattende livsstilsændring. Det er derfor vigtigt, at diagnosen forinden er stillet på det bedst mulige grundlag
• Glutenfri kost må ikke indeholde hvede, rug eller byg. Havre er tilladt i et begrænset omfang, men det skal være havreprodukter, som ikke er kontaminerede med de andre kornsorter under dyrkning eller forarbejdning
• Nogle patienter kan i begyndelsen have brug for laktosebegrænset kost samt tilskud af sporstoffer og vitaminer - oftest jern, kalk, zink, D-vitamin, folinsyre, B12- og K-vitamin
• Sædvanligvis genvindes laktaseaktiviteten og normaloptagelsen af de øvrige sporstoffer, når tyndtarmsslimhinden regenererer på behandling med glutenfri kost
• Selv små mængder gluten kan være skadelige. 50 mg dagligt i 3 måneder kan give histologiske forandringer med villus-afkortning. 10 mg gluten om dagen synes at blive tålt af de fleste cøliakipatienter
• Det er yderst vanskeligt at holde en helt glutenfri diæt. Gluten findes i små mængder i mange mel-erstatningsprodukter og på helt uventede steder fx i visse øl, soja og krydderier. Selv patienter, der er omhyggelige med diæten, får derfor let en vis mængde gluten. Gennem mærkningslovgivningen søger man at holde denne mængde under 10 mg/dag. Til sammenligning indeholder en skive almindeligt brød omkring 3 g gluten

Forebyggende behandling

• Der er ingen forebyggende behandling, men hvis diagnosen er stillet, er det vigtigt at overholde den glutenfri diæt (se under komplikationer)

Henvisning

• Ved mistanke om cøliaki bør patienten altid henvises til en medicinsk gastroenterolog mhp. nærmere vurdering
• Ved konstatering af osteoporose ved osteodentitometri skal patienten henvises til vurdering hos endokrinolog mhp. evt. antiresorptiv behandling afhængig af øvrige risikofaktorer for osteoporose

Opfølgning

• Ud over vejledning ved diætist, når diagnosen er stillet, bør patienterne mindst en gang årligt møde til kontrol alternerende hos en medicinsk gastroenterolog eller egen læge med kontrol af anti-TG2-titer måling, vitaminer og sporstoffer ved behov samt DXA hver 2. år ved tidligere påvist osteopeni

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Når patienten sættes på glutenfri diæt ses sædvanligvis hurtig bedring af de kliniske symptomer
• Antistoftitrene falder - og er hos de fleste normaliseret senest efter 12 måneder på glutenfri kost. En fortsat positiv IgA anti-TG2-titer tyder imidlertid på, at diæten ikke overholdes tilstrækkeligt. Derimod betyder en negativ titer ikke nødvendigvis, at patienten overholder streng glutenfri kost
• Den histologiske opheling foregår gradvist og relativt langsomt. Hos voksne ses histologisk remission (Marsh 0-2) hos 65 % indenfor 2 år, og hos 90 % efter mere end 5 års opfølgning. Fuld histologisk remission (Marsh 0) ses hos omkring 40 % af patienterne
• Helingen foregår hurtigere hos børn, hvor 95 % viser remission efter 2 år
• Det er langt fra alle patienter, der får subjektive symptomer ved diætbrud. Længere tids diætbrud vil dog ofte vise sig i forhøjede antistoffer og kan ses ved manglende histologisk remission, hvis der udføres kontrolbiopsi
• Kontrolbiopsi indgår ikke længere i de diagnostiske kriterier, men anbefales ved manglende klinisk eller biokemisk respons, hvis det kan godtgøres, at diæten overholdes for at sikre diagnosen, udelukke andre diagnoser eller afsløre refraktær cøliaki
• Egentlig behandlingsrefraktær cøliaki med kliniske symptomer og atrofisk slimhinde ses sjældent. Sådanne patienter bør imidlertid altid henvises til udredning og behandling på en specialafdeling
• Patienter med ubehandlet cøliaki har øget risiko for udvikling af visse cancersygdomme, bl.a. lymfom og gastrointestinale cancere samt øget risiko for hjerte-karsygdomme⁴
• Glutenfri kost modvirker en række af de komplicerende tilstande, der ses ved cøliaki herunder osteoporose, infertilitet, vækstretardering, anæmi og andre mangeltilstande. Det er mere usikkert, om forløbet af de associerede autoimmune sygdomme kan påvirkes
• Refraktær cøliaki (RC) defineres som persisterende eller recidiverende symptomer (typisk diarré og vægttab) og tegn på malabsorption ledsaget af villusatrofi på trods af strikt GFD i mindst 12 måneder og i fravær af andre tilstande, og er således i praksis en udelukkelsesdiagnose. Refraktær cøliaki ses hos 1-4 % af patienterne, oftest mænd over 50 år, og medfører en øget risiko for udvikling af lymfom. Patienter med eller med mistanke om refraktær cøliaki skal altid følges på specialafdeling. Forskellige medicinske behandlinger herunder budesonid kan forsøges udover fortsat strikt GFD og behandling af evt. malabsorption

Komplikationer

• Overholdelse af en glutenfri diæt modvirker komplikationer som malabsorption, der bl.a. kan give anæmi og osteoporose samt øget risiko for udvikling af hjerte-karsygdomme og cancer

Prognose 

• Prognosen er som for baggrundsbefolkningen, såfremt patienten overholder en glutenfri diæt
• Refraktær cøliaki har en dårligere prognose med øget risiko for lymfom (enteropati-associeret T-celle lymfom)

Kontrol

• Når diagnosen er stillet, skal patienten henvises til vejledning i glutenfri diæt ved en klinisk diætist
• Afhængig af lokale forhold kan patienten følges op på hospitalsafdeling eller i almen praksis
• Opfølges 1. gang efter ca. 6 uger
  • til klinisk kontrol
  • vejning
  • blodprøvescreening (IgA anti-TG2, hæmoglobin, elektrolytter, jern, folat, vitamin-B12, ferritin, transferrinmætning, HbA1c, zink, magnesium, calcium, fosfat, D-vitamin, ALAT, albumin, koagulationsfaktorerne 2,7,10, og TSH)
  • evt. korrektion af vitamin- og mineraltilskud
• Efter 6 måneder samme procedure - og herefter en gang årligt ved ukomplicerede tilfælde
• Ved 6 ugers kontrol ses patienten til supplerende vejledning hos klinisk diætist. Yderligere diætist vejledning ved behov eller ved mistanke om diætbrud
• Stabile patienter bør tilbydes klinisk og biokemisk kontrol én gang årligt af en dedikeret behandler med kontrol af IgA anti-TG2, vitamin og sporstoffer samt sikring af compliance til glutenfri diæt
• Alle patienter med cøliaki skal bydes osteodensitometri (DEXA) ét år efter diagnosen hos mænd over 50 år, hos postmenopausle kvinder eller ved manglende normalisering af IgA-TG2 samtidig med symptomer på klassisk cøliaki under glutenfri diæt. 

Baggrundsoplysninger

Definition

• Cøliaki er en kronisk, T-celle medieret, inflammatorisk tyndtarmssygdom, der udløses ved indtagelse af glutenholdige fødevarer blandt genetisk disponerede individer. Sygdommen har en autoimmun komponent, idet patienter med aktiv sygdom har cirkulerende antistoffer mod vævstransglutaminase (TG2)¹
• TG2 er et enzym, der findes i mange organer, blandt andet i tyndtarmens lamina propria lige under epithelcellelaget. De cirkulerende antistoffer (IgA og IgG anti-TTG) forsvinder imidlertid, når patienten sættes i behandling og overholder en glutenfri kost

Forekomst

• Cøliaki forekommer over hele verden. De fleste populationsbaserede epidemiologiske studier omkring prævalensen af cøliaki er baseret på serologiske data, hvor diagnosen ikke er konfirmeret med biopsier fra distale duodenum/tyndtarm i alle tilfælde. På denne baggrund skønnes den poolede globale prævalens af biopsiverificerede tilfælde at ligge på 0,7%⁴
• Cøliaki forekommer både hos børn og voksne. Sygdommen kan debutere i spædbarnsalderen, men debuterer oftere i skolealderen. Hos voksne kan den debutere i alle aldersgrupper. Forekomsten synes at stige med alderen, og det er vist, at prævalensen blandt +50 årige er dobbelt så høj som i befolkningen som helhed

Ætiologi og patogenese

Gluten

• Cøliaki er en multifaktoriel sygdom med gluten som kendt ekstern udløsende faktor
• Gluten er et amorft protein, som udgør op til 80 % af proteinindholdet i hvede, rug og byg. I hvede er det opbygget af gliadiner og gluteniner, som er ansvarlige for henholdsvis viskositeten og elasticiteten af æltet dej
• Gliadiner og gluteniner indeholder et stort antal peptidsekvenser, der er sygdomsfremkaldende for cøliakipatienter. De tilsvarende proteiner i henholdsvis rug (secaliner) og byg (hordeiner) indeholder lignende T-cellestimulerende peptider, omend i ringere mængde
• Også havres frøhvide proteiner (aveniner) indeholder mulige toksiske peptidsekvenser, men i så små mængder at havreindtag i et begrænset omfang anses for at kunne tåles af de fleste cøliakipatienter⁶. Det forudsætter imidlertid, at havren er ren, dvs. at den ikke er blevet forurenet med de tre andre kornsorter under dyrkningen eller forarbejdningen
• Andre kornsorter såsom ris, majs, hirse er fjernere slægtninge i græsfamilien og anses ikke for at være sygdomsaktiverende

Genetisk disposition

• Genetiske studier har vist, at cøliaki er kraftigt associeret med HLA DQ generne, idet næsten alle patienter har DQ2 eller DQ8¹
• Omkring 40 % af baggrundsbefolkningen har imidlertid samme vævstype, hvilket viser at DQ2/8 kun er delvist ansvarlig for den genetiske disposition til cøliaki, samt at fravær af HLA DQ2/8 med stor sikkerhed udelukker cøliaki
• Konkordansraten mellem monozygote tvillinger er høj på omkring 75 %¹ - og lavere mellem HLA-identiske dizygote tvillinger, hvilket indikerer, at også non-HLA loci er involverede
• Genetiske studier har identificeret mindst 8 non-HLA kromosomområder, som er associeret til cøliaki. De fleste af disse koder for proteiner, der er involveret i immunforsvaret

Andre eksterne faktorer

• Gastrointestinale infektioner med virus eller bakterier antages at kunne spille en rolle for debuttidspunktet af cøliaki, enten ved at øge den intestinale permeabilitet midlertidigt, eller ved at opregulere mængden af transglutaminase i tyndtarmen
• Behandling med interferon (IFN)-alfa har vist sig at kunne aktivere cøliaki hos prædisponerede individer
• Tidspunktet for introduktion af gluten i spædbørnskosten har været kontroversiel. Gradvis introduktion fra omkring 6-12 måneders alderen - uafhængig af amning - anses for at være optimal med vores nuværende viden⁷

Patogenese

• Patogenesen involverer et komplekst samspil mellem intestinal permeabilitet og immunologiske faktorer, omfattende et adaptivt og et innat immunrespons overfor glutenpeptider
• Efter passage af tyndtarmsepitelet optages peptiderne af antigenpræsenterende celler og præsenteres, bundet til DQ2/DQ8 for CD4⁺ T-celler, der aktiveres. Dette adaptive respons forstærkes mange gange, når specifikke immunogene peptider deamideres af TG2⁵
• Ved aktivering af CD4⁺ cellerne syntetiseres proinflammatoriske cytokiner, og der induceres et Th-1 respons med syntese af bl.a. IFN-gamma, metalloproteaser og IL-15, med nedbrydning af vævet til følge. Desuden induceres et Th-2 respons, som stimulerer B-cellerne til produktion af anti-gliadin og anti-TG2⁵
• Det innate immunrespons tilskrives andre glutenpeptider, der virker direkte toksiske på epithelcellerne og fremmer produktionen af de såkaldte intraepitheliale lymfocytter (IEL´s). Dette giver igen anledning til øget permeabilitet og dermed yderligere forstærket effekt af glutenpeptiderne
• Når patienten følger en glutenfri diæt, forsvinder antistofferne både mod gliadin og TG2
• Det er uklart, hvilken rolle auto-antistoffet anti-TG2 evt. spiller i patogenesen. En aflejring af antistoffet sammen med transglutaminase i forskellige organer, herunder tyndtarm, lever og navlesnor hos patienter med aktiv cøliaki, kan muligvis spille en rolle

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation 

Link til patientinformation

• Sundhedsstyrelsen har udgivet en pjece om cøliaki ”Cøliaki og mad uden gluten” 
• Tidligere var det muligt at modtage merudgiftsdækning til kosten efter Servicelovens § 100, men Ankestyrelsen har d. 14. oktober 2016 i en principafgørelse (67-16) meddelt, at bevillingen generelt bortfalder. Dog åbnes der mulighed for, at en snæver personkreds med særligt svære symptomer, der ganske væsentligt nedsætter funktionsevnen, alligevel kan være berettiget til merudgiftsdækning. I disse tilfælde bør patienten drøfte sagen med sin hospitalsafdeling, som eventuelt kan bistå med en anke. Dette vil være hensigtsmæssigt, såfremt diagnosen cøliaki er stillet efter helt strikte kriterier med karakteristiske forandringer i tyndtarmsbiopsier og laboratorieværdier med vitamin- og mineralmangel samt forhøjet transglutaminase. Derimod er diffust ubehag efter indtagelse af fuldkost, påvisning af specifikke vævstyper eller en isoleret forhøjet transglutaminase utilstrækkelige til at stille diagnosen cøliaki med sikkerhed - og dermed at opnå offentligt tilskud
• Cøliaki, oversigt
• Cøliaki, årsager
• Cøliaki, symptomer
• Cøliaki, kostbehandling
• Cøliaki, behandling
• Cøliaki, udredning
• Gluten og hvede

Patientorganisationer

• Dansk Cøliaki Forening

Link til vejledninger

• Dansk Selskab for gastroenterologi og hepatologi: Cøliaki: diagnostik, behandling og kontrol

Illustrationer

Plancher eller tegninger

• Hvad der sker i tarmen ved cøliaki? - tegning
• Illustration af gastroskopi
• Tegning af villusatrofi