Interstitiel nefrit, akut

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Anamnese, som giver mistanke om akut interstiel nefrit (AIN), ledsaget af forhøjet kreatinin, proteinuri/hæmaturi og eventuelt allergisk udløste fund (eksantem, eosinofili, IgE forhøjelse)
• Nyrebiopsi med patologiske forandringer som beskrevet nedenfor

Sygehistorie

• Patienten præsenterer i reglen akut/subakut opståede, uspecifikke symptomer på akut nyresvigt som nedsat urinproduktion, træthed, nedsat madlyst, kvalme og opkastninger. Nogle patienter oplever led- eller muskelsmerter og feberfornemmelse¹
• Evt. påvises forhøjet p-kreatinin hos en asymptomatisk patient
• Evt. ses et generaliseret hypersensitivitetssyndrom med feber, udslæt, eosinofili og oligurisk nyresvigt
• Triaden let feber, udslæt og ledsmerter forekommer kun hos ca. 5 %
• Andre symptomer kan være flankesmerter eller makroskopisk hæmaturi
• Patienter med systemisk sygdom som sarkoidose, Sjögrens sygdom eller ANCA-associeret vasculitis vil ofte have markante ekstrarenale symptomer (f.eks. fra luftvejene)

Kliniske fund

• Der er ingen specifikke kliniske fund

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Forhøjet p-kreatinin, ofte hurtigt faldende nyrefunktion
• Urinstix med proteinuri/hæmaturi eller forhøjet UACR (spoturin)

Undersøgelser på sygehus

Urinanalyser

• Proteinuri
  • Findes i varierende grad, almindeligvis < 1 g/døgn undtagen ved akut interstitiel nefrit udløst af NSAID forbrug
  • Proteinuri på nefrotisk niveau (> 3,5 g/døgn) ses lejlighedsvis 
  • Pyuri
    • Leukocytter ved stix-undersøgelse
  • Hæmaturi
    • Hæmaturi ved stix-undersøgelse
  • Renal tubulære epitelialceller eller cylindre
    • Er et uspecifikt fund. Klassisk urinmikroskopi udføres ikke længere som rutine

Blodprøver

• Forhøjet p-kreatinin og p-karbamid
  • Variabel, afhængigt af graden af nyreskade
• Hyperkaliæmi eller hypokaliæmi
  • Variabel, afhængigt af graden af nyresvigt og ledsagende elektrolyt- eller væskeforstyrrelser
• Hyperkloræmisk metabolisk acidose, oftest med normalt anion-gap
  • Tyder på tubulointerstitiel skade
• Eosinofili ved differentialtælling
  • Oftest forbundet med medikamentelt udløst AIN. Prøven er den eneste, som kan give mistanke om interstitiel nefrit, fremfor andre akutte nefrologiske sygdomme 
• Forhøjede transaminaser
  • Hos patienter med ledsagende, lægemiddelinduceret leverskade
• Immunglobuliner
  • Forhøjet IgE 

Nyrebiopsi

• Er nødvendig for definitivt at stille diagnosen
• Undersøgelsen er ikke påkrævet hos patienter, hvor nyrefunktionen bedres spontant i løbet af 3-5 dage
• Biopsi udføres hvis
  • diagnosen er usikker
  • der ikke findes kontraindikationer mod proceduren
  • patientens nyrefunktion ikke bedres i løbet af få dage efter seponering af det lægemiddel, der mistænkes som udløsende årsag
  • der overvejes steroidbehandling
• Kontraindikationer
  • Blødningsforstyrrelser
  • En-nyret patient
  • Slutstadium af nyresygdom med små nyrer visualiseret ved ultralyd
  • Ukontrolleret hypertension
  • Sepsis eller pågående urinvejsinfektion

Billeddiagnostik

• Ultralyd af nyrerne¹
  • Kan vise nyrer som er normale eller forstørrede. Der kan være øget kortikal ekkogenicitet
  • Skrumpede nyrer ved UL-scanning udelukker ikke interstitiel nefrit
  • Diagnosen AIN kan ikke alene stilles ved ultralyd 

Differentialdiagnoser

Andre kliniske syndromer, som kan manifestere sig som AIN

• Toksin-induceret AIN (bly)
  • Progressivt nyresvigt forbundet med eksponering for bly. Ses praktisk talt ikke i Danmark
• Sarkoidose
  • Granulomatøs interstitiel nefrit med ledsagende hypercalcæmi og lungeinvolvering
• Kronisk interstitiel nefrit
  • Eksponering for tungmetaller eller andre årsager
  • Mild proteinuri, glukosuri med normal serum glukose
• HIV-associeret nyresygdom
  • AIDS nefropati, lægemiddelinduceret AIN

Behandling

Behandlingsmål

• Målet er at standse sygdomsprocessen og genvinde mest mulig nyrefunktion

Generelt om behandlingen

• Seponering af det lægemiddel, som mistænkes for at være den udløsende årsag, er det vigtigste tiltag i den tidlige håndtering af AIN. Vær opmærksom på patientens forbrug af håndkøbsmedicin, særligt NSAID
• AIN optræder hyppigst som reaktion på antibiotika, NSAID eller PPI men kan også ses ved behandling med allopurinol, antiepileptika eller de nyere angiogenesehæmmere og checkpoint inhibitorer, der anvendes til onkologiske sygdomme
• Hvis patienten får flere lægemidler, bør indikationerne genovervejes nøje og flest mulige lægemidler pauseres. Det kan være vanskeligt at identificere den udløsende årsag til AIN
• Spontan bedring i nyrefunktionen efter seponering/pausering af lægemidler(ne) bør føre til oprettelse af CAVE for det pågældende lægemiddel. Re-eksponering er ikke indiceret

Håndtering i almen praksis

• Kontrollér blodprøver (p-kreatinin, p-karbamid, p-Na, p-K) og urinstix (proteinuri, hæmaturi) eller UACR
• Ved let kreatininforhøjelse kan patientens medicinforbrug gennemgås og revideres
• Alle tvivlstilfælde konfereres med nefrologisk afdeling 

Råd til patienten

• Ikke relevant

Medicinsk behandling

Kortikosteroid behandling

• Der findes ikke randomiserede kontrollerede forsøg, som støtter brugen af kortikosteroider i behandlingen af AIN²
• Kasuistikker og små, retrospektive studier har vist hurtigere reetablering af diuresen, klinisk bedring og normalisering af nyrefunktion inden 72 timer efter start af steroidbehandling, men der findes også studier, som ikke viser effekt
• Beslutningen om at bruge steroider bør træffes ud fra det kliniske forløb, efter at potentielt skadelige lægemidler er seponerede. Behandlingen initieres på sygehus
• Hvis steroidbehandling startes, gives prednison 1/2-1 mg/kg/dag peroralt i 2-3 uger, efterfulgt af en gradvis nedtrapning over 5-7 uger. Nogle starter behandlingen med intravenøs methylprednisolon i høj dosis i få dage³

Anden behandling

• Under indlæggelse på sygehus tages højde for at: 
  • Opretholde adækvat hydrering og undgå både dehydrering og overhydrering
  • Identificere og korrigere elektrolytforstyrrelser
  • Symptomlindre feber og systemiske symptomer
  • Symptomlindre (kløende) udslæt
  • Undgå brug af nefrotoksiske lægemidler (fx gentamycin)
  • Undgå brug af lægemidler, som påvirker den renale blodcirkulation (fx ACE-hæmmere, AT2-antagonister og NSAID)
  • Justere doseringen af renalt udskilte lægemidler i forhold til den aktuelle nyrefunktion

Kirurgi

• Ikke relevant

Forebyggende behandling

• Ikke relevant

Henvisning

• Ved mistanke om akut nyresvigt
• Hvis nyrefunktionen ikke bedres i løbet af få dage efter ophør med det mistænkte lægemiddel
• Alle tvivlstilfælde konfereres med nefrologisk afdeling

Opfølgning

• Patienterne følges almindeligvis i nefrologisk ambulatorium, indtil nyrefunktionen er normaliseret.
• Patienter med varig nedsættelse af nyrefunktionen (kronisk interstitiel nefrit) kan tilbydes længerevarende opfølgning i nefrologisk ambulatorium afhængig af graden af nyrefunktionsnedsættelsen

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Alle forløb fra helt lette tilfælde til dialysekrævende nyresvigt. Bedringen af nyrefunktionen kan tage flere måneder

Komplikationer

• Kronisk nyresvigt

Prognose

• De fleste patienter med AIN, hvor den udløsende faktor fjernes tidligt, kan forvente at genvinde en normal eller næsten normal nyrefunktion i løbet af nogle få uger⁴
• Jo tidligere den skadelige medicinering seponeres, jo større er sandsynligheden for komplet normalisering

Baggrundsoplysninger

Definition

• Akut interstitiel nefrit (AIN) er en akut, oftest reversibel nyresygdom karakteriseret af inflammatoriske infiltrater i nyrernes interstitium
• Tilstanden er en vigtig årsag til akut nedsat nyrefunktion. Fører kun sjældent til kronisk nyresvigt, men dog til nedsat nyrefunktion hos op til 40 % af patienterne
• I den vestlige verden er AIN helt overvejende forårsaget af allergiske reaktioner på lægemidler, men også infektioner (virus, bakterier, svampe) kan føre til sygdommen
• AIN kan også ses som en del af billedet ved immunologiske nyresygdomme og systemsygdomme

Forekomst

• Forekomsten øges som følge af tiltagende brug af antibiotika og andre lægemidler, som kan inducere et allergisk respons i nyrernes interstitium
• I studier af patienter med akut nyresvigt udgør AIN op til 18 % af tilfældene⁵

Ætiologi

• Årsagerne til AIN kan inddeles i tre kategorier:
  • Lægemiddelinduceret - langt den hyppigste årsag i industrialiserede lande
  • Infektionsassocieret - den hyppigste årsag i udviklingslande
  • Associeret med immunologiske eller neoplastiske sygdomme - sjældent forekommende

Medikamentinduceret AIN

• En lang række lægemidler kan forårsage AIN
  • Antibiotika
    • Cefalosporiner, ciprofloxacin, etambutol, isoniazid, makrolider, penicilliner, rifampin, sulfonamider, sulfamethoxazol med trimetoprim, tetracykliner, vancomycin
  • NSAID
    • Formentlig alle markedsførte, også COX-2-hæmmere
  • Diuretika
    • Furosemid, thiazider
  • Diverse
    • Aciclovir, allopurinol, amlodipin, azatioprin, captopril, karbamazepin, clofibrat, diltiazem, indinavir, mesalazin, omeprazol, pantoprazol, fenytoin, propylthiouracil, kinin, ranitidin. Eksemplerne er ikke udtømmende
• Nogle præparater er i særlig grad forbundet med AIN, fx NSAID, cefalosporiner, penicilliner, sulfonamider og protonpumpehæmmere. Måske skyldes dette, at disse lægemiddelgrupper er hyppigt anvendte
• Risikoen synes ikke at være dosisrelateret
• AIN giver sig ofte først klinisk til kende to uger eller senere efter start af den udløsende behandling, hvilket besværliggør diagnose

Infektionsudløst AIN

• AIN kan ses ved primære nyreinfektioner som akut bakteriel pyelonefrit, (også nyretuberkulose), virusinfektioner og  ved systemiske infektioner som legionella, leptospirose og infektion med streptokokker og cytomegalovirus (CMV)
• Nefropatia epidemica er en interstitiel nefrit som skyldes infektion med Hantavirus. Sygdommen overføres fra urin fra rødmus og er endemisk i Nordskandinavien
• Systemiske infektioner kan forårsage direkte skader pga. patologiske processer i nyrerne, uden at der kan påvises infektiøst agens i nyrevævet, formentlig ved en immunologisk reaktion. Nyrerne kan også blive påført skade af lægemidler, som bruges i behandlingen af infektionerne. Fx kan både HIV-infektion og brug af antiretrovirale lægemidler give AIN

AIN udløst af immunforstyrrelser

• AIN kan skyldes lokale eller systemiske autoimmune processer
• Flere typer glomerulonefrit medfører også interstitiel inflammation, muligvis pga. antitubulære basalmembran-autoantistoffer (anti-TBM)
• Sjögrens syndrom, systemisk lupus erytematosus (SLE), sarkoidose og Wegeners granulomatose (ANCA-associeret vasculitis) kan også forårsage AIN

Patologi og patogenese

Patologi

• Klassiske forandringer
  • Karakteristisk for AIN er infiltration af betændelsesceller i nyrernes interstitium med ledsagende ødem, medens glomeruli, tubuli og blodkar typisk ikke er direkte angrebne. Der kan dog ses tubulær atrofi, periglomerulær fibrose og vaskulær sclerose i mere kroniske tilfælde^6,7
  • Interstitiel fibrose er i starten sparsom, men kan udvikle sig senere i forløbet, hvis tilstanden bliver kronisk
  • De inflammatoriske infiltrater er typisk sammensat af mononukleære celler og T-lymfocytter, med et varierende antal plasmaceller og eosinofile
• Minimal change disease
  • Følger efter NSAID forbrug er som regel forbundet med glomerulær involvering og kan forårsage en minimal change glomerulonefrit med nefrotisk syndrom samtidig med den interstitielle nefrit
  • Ved kronisk interstitiel nefrit er det cellulære infiltrat stort set erstattet af interstitiel fibrose
• Granulomatøs nyresygdom
  
  • Granulom-dannelse med epiteloide kæmpeceller ses ved AIN sekundært til TB, sarkoidose eller Wegeners granulomatose (ANCA-associeret vasculitis)

Patogenese

• Der er stærke holdepunkter for, at AIN er en immunologisk, cellemedieret, type IV reaktion³
• Den præcise sygdomsmekanisme er uklar, men antigen-drevet immunpatologi tænkes at være en af hovedmekanismerne. Antigenet er typisk medikamenter eller dele af bakterier/virus, men kan også være fragmenter af nyrevæv, (f.eks. dele af tubulære basalmembraner), der kan danne haptener ved binding til proteiner. Der kan også være tale om direkte binding til immunreceptorer eller en direkte toksisk effekt

Disponerende faktorer

• Ikke relevant

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Akut interstitiel nefrit

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb