Fragilt X-syndrom

Indledning

• Fragilt X-syndrom er karakteriseret ved udviklingshæmning, oftest i moderat-svær grad hos drenge/mænd, og i lettere grad hos piger/kvinder
• Nogle drenge/mænd har et påfaldende udseende med et stort hoved, aflangt ansigt, fremstående pande og hage, udstående ører, hypermobile led og store testikler, men disse træk udvikler sig over tid og kan hos nogle først være tydelige ved puberteten. Der er forsinket udvikling af motorik og sprog, og dette kan også blive mere tydeligt som tiden går. Adfærdsproblemer, herunder autistiske træk, er almindelige
• Syndromet forekommer oftere og er mere alvorligt hos drenge/mænd end hos piger/kvinder
• Fragilt X-syndrom skyldes en mutation i FMR1-genet, hvor de pågældende har et øget antal kopier af en del af genet, såkaldte CGG gentagelser (repeats) 
• Ændringer af FMR1 kan give anledning til to andre tilstande udover fragilt X-syndromet: tremor (rystelser)/ataksi (usikre bevægelser) og tidlig menopause

Basisoplysninger

Synonymer

• FXS
• FRAXA syndrome 
• Martin-Bells syndrom

Forekomst

• FXS er den hyppigste årsag til nedarvet udviklingshæmning¹
• Prævalensen er omkring 1 per 4.000 drenge og 1 per 10.000 piger²
• Hyppigheden af bærere (præmutation) blandt kvinder er 1 per 130-250 og blandt mænd 1 per 250-810
• Der bliver fundet 8-10 personer med FXS årligt i Danmark, de fleste er drenge i 2 års alderen²
• Der er formodentlig omkring 800 personer med FXS i Danmark

Årsager

• Defekt i FMR1 (fragile X mental retardation 1)-genet på den nederste del af X-kromosomets lange arm (Xq27.3)
  • FMR1 hos raske personer indeholder 5-44 gentagne CGG basesekvenser, såkaldte "repeats"
  • 45-54 repeats giver som regel ikke anledning til ekspansion af FMR1
  • 55-200 repeats er ustabile og betegnes som præmutation, der kan ekspandere under dannelsen af kønsceller (i meiosen)
  • Fuld mutation, som giver FXS, omfatter mere end 200 repeats
  • Fuld mutation resulterer i hypermetylering af det ekspanderede område, hvilket hindrer proteinbinding og medfører inaktivering af FMR1 og nedsat produktion af FMR1-proteinet, som bl.a. har betydning for den kognitive udvikling
  • Antallet af repeats varierer fra generation til generation, hvilket nedsætter sygdommens penetrans

Disponerende faktorer

• Familiemedlem med præmutation

Sygdomstegn

• Ingen ved fødslen
• I nogle tilfælde er der en positiv familieanamnese med kognitive, neuropsykiatriske og fysiske problemer hos nære familiemedlemmer³
• Forsinket motorisk og sproglig udvikling 
• Udviklingshæmning, gennemsnitlig IQ 40-45 hos drenge/mænd
• Kvindelige bærere af fuld mutation kan have samme symptomer som mænd, men med lavere hyppighed og ofte i lettere grad⁴
  • 25 % har IQ under 70, mens de øvrige har intelligens i normalområdet, men hyppigt med indlæringsproblemer og/eller emotionelle problemer
• Neuropsykiatriske problemer
  • Autistiske træk hos 50-70 % af drengene, men personer med FXS er som regel bedre socialt fungerende end typiske autister
  • Koncentrationsproblemer, ADHD
  • Reduceret korttidshukommelse
  • Sænket stemningsleje eller depression, især hyppigt hos kvinder
  • Angst- og tvangslidelser
  • Problemer med abstrakt tænkning og problemløsning
  • Adfærdsvanskeligheder
  • Dårlig impulskontrol
  • Sprogproblemer, herunder sen eller manglende udvikling af sprog, persevering og ekkolali
  • Dårlig finmotorik og koordinationsevne
  • Stereotype bevægelser, hånd"flapping"
  • Svær søvnforstyrrelse er hyppig (besværet indsovning, hyppige opvågninger)
  • I voksenalderen risiko for kognitiv forværring og Parkinsons sygdom
• Fysiske tegn
  • Bliver ofte først tydelige i puberteten
  • Normal vækst, ofte stort hovedomfang
  • Påfaldende ansigtstræk
    • Langt, smalt ansigt
    • Fremtrædende pande og kæbe
    • Store ører
  • Kønsdele
    • Store testikler hos alle mænd (testisvolumen >25 ml, undertiden >100 ml, i modsætning til gennemsnitligt volumen 17 ml hos normale mænd)
  • Muskel-skelet-problemer, bl.a.
    • Nedsat muskelspænding (hypotoni) 
    • Platfødder (pes planus)
    • Hypermobile led
    • Skoliose
    • Tragtbryst (pectus excavatum)
• Medicinske problemstillinger⁵
  • Refluks 
  • Gentagne mellemøre-/bihulebetændelser
  • Skelen og behov for briller
  • Epilepsi
  • Søvnproblemer
  • Overvægt/fedme
  • Mitralprolaps og breddeøget begyndelse af hovedpulsåre (aortarod) hos voksne

Prognose

• Normal levealder
• Den funktionelle prognose afhænger af graden af udviklingshæmning

Fragilt X-associeret sygdom hos voksne med præmutation

• FXPOI, fragilt X-associeret primær ovarieinsufficiens med hypergonadotrop hypogonadisme hos 20 % af kvinder, hyppigste årsag til menopause før 40. år⁶
• FXTAS, fragilt X-associeret tremor/ataksi efter 50 års alder, typisk med debut i 60-65 års alderen, hyppigere hos mænd (40 %) end hos kvinder (16-20 %), efterfuldt af kognitiv forværring, og Parkinsons sygdom⁷

Diagnose

• Stilles ved molekylærgenetisk undersøgelse af blodprøve

Diagnosekode

ICPC-2

ICD-10

OMIM

• 300624 (FXS)
• 300623 (FXTAS)
• 311160 (FXPOI)

Differentialdiagnoser

• Andre årsager til forsinket udvikling
• ADHD
• Autisme
• Sotos' syndrom
• Føtalt alkoholsyndrom

Behandling og andre tiltag^8,9

• Ingen specifik behandling, men individuelt tilrettelagt indsats
• Tidlig stimulering
  • Tale og sprog (logopædi)
  • Motorik (fysioterapi)
• Fokus på støtte til sensorisk integration
• Adfærdsterapi og kommunikationstræning 
• Tilrettelæggelse af oplæring, boform og arbejde

Medicinsk behandling⁹

• Medicinsk behandling af evt. følgetilstande 
• Centralstimulerende midler ved ADHD
• SSRI-præparater ved udtalt angst og depression
• Melatonin ved søvnforstyrrelser
• Der er aktuelt ingen specifik behandling af FXS. Nydiagnosticerede patienter bør henvises til Center for Fragilt X mhp. muligheden for at blive registreret og få information om evt. ny behandling

Genetisk rådgivning

• Arvegangen er X-bunden dominant med nedsat penetrans (dvs. at ikke alle med genfejl har symptomer)
• Rådgivningen afhænger af antallet af repeats
• Mænd
  • Mænd med fuld mutation har FXS
    • Deres mødre har enten en præmutation eller fuld mutation 
  • Mænd med præmutation
    • Alle døtre arver præmutationen, som er stabil i antal repeats i nedarvningen fra far til datter (men ikke nødvendigvis hos datteren selv)
    • Efter 50-årsalderen risiko for FXTAS
• Kvinder
  • Kvinder med fuld mutation har ofte mildere symptomer end mænd pga. inaktiveringen af deres ene X-kromosom
    • Halvdelen af deres sønner arver fuldmutationen og får FXS 
  • Kvinder med præmutation har som regel normal intelligens
    • Risikoen for at føre præmutationen videre er 50 % hos både sønner og døtre
    • Præmutationen er ustabil under dannelsen af kønsceller og kan resultere i fuld mutation hos både sønner og døtre
    • Risiko for FXPOI med tidlig menopause, dvs. ophør af menstruationer før 40. år
• Efter udredning af antallet af repeats og genetisk rådgivning er der mulighed for foster (prænatal) diagnostik ved moderkagebiopsi i første trimester og i nogle tilfælde ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT)

Særlige behov

• Henvisning af nydiagnosticeret patient til kardiologisk vurdering og øjenundersøgelse, og henvisning af familien til den lokale klinisk genetiske afdeling mhp. udredning og genetisk rådgivning

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Placering i sygehusvæsenet

• I henhold til Sundhedsstyrelsens specialevejledning for pædiatri 2023 er kromosomale afvigelser med kompleks symptomatologi centraliseret til Aarhus Universitetshospital og Rigshospitalet, hvor de bliver varetaget af centrene for sjældne sygdomme/klinisk genetik i samarbejde med de lokale neuropædiatriske afdelinger
• Center for Fragilt X på Afdeling for genetik, Rigshospitalet, har landsdækkende, rådgivende funktion med tilknyttet læge, neuropsykolog og socialrådgiver

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISOs rådgivning bidrager til, at den specialiserede viden kommer til gavn dér, hvor behovet er
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Center for Fragilt X, Rigshospitalet (landsdækkende)
• Landsforeningen for Fragilt X Syndrom i Danmark

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• NORD, National Organization for Rare Diseases
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen
• Udviklingshæmning, Hjælpemiddelbasen