Periodisk feber med aftøs stomatitis, faryngitis og cervikal adenitis (PFAPA)

Diagnose¹

Diagnostiske kriterier

• PFAPA bør mistænkes, når børn har haft mindst tre episoder med feber uden tegn til anden infektion, og når intervallerne mellem episoder har været af samme varighed, typisk 2-8 uger - i snit hver 4 uge
• Kriterierne er

1. Regelmæssigt optrædende feber i op til 5 dage
2. Mindst et af følgende kliniske tegn
   • Aftøs stomatitis
   • Cervikal lymfadenitis
   • Faryngitis
3. Udelukkelse af andre årsager til regelmæssigt optrædende feber
4. Udelukkelse af infektion, immundefekt og cyklisk neutropeni
5. Fuld restitution mellem feberperioderne og normal vækst

Sygehistorie¹

• Regelmæssige feberepisoder over længere tid
  • For de fleste børn med PFAPA kommer feberepisoderne med intervaller på 19-38 dage med en spændvidde på 14-56 dage. Mest typisk er 28 dage, og hvert barn har ofte et meget regelmæssigt mønster
  • Ofte kan forældrene sige på klokkeslæt dagen før, at feberen vil komme næste dag
  • Feber på 39-41°C kommer oftest pludseligt, og der er hyppigt kulderystelser og påvirket almentilstand
  • Feberen varer i 3-7 dage
• Aftøse sår
  • Er almindeligvis lokaliseret til læberne eller den bukkale slimhinde og forekommer hos omkring 70 % af patienterne
  • Der kan blot være kun nogle få after, som er lette at overse
• Ondt i halsen
  • Ledsager som regel tilstanden, og der er irritation i halsslimhinden og forstørrede og ømme halskirtler hos 70-90 %
• Andre symptomer
  • Under episoderne har barnet feber, påvirket almentilstand og ingen andre kliniske tegn på luftvejsinfektion end eventuelle fund i halsen
  • Ledsagesymptomer er hyppige. De hyppigste er hovedpine, mavesmerter, kvalme, opkastninger, diarré og udslæt
• Det er typisk, at børn hurtigt genvinder normal almentilstand og normalisering af øvrige fund efter feberperioden. De er helt symptomfrie mellem episoderne og har normal vækst og udvikling

Kliniske fund

• Typiske kliniske fund er cervikal lymfadenitis, tonsillitis/faryngitis, aftøs stomatitis

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• CRP
  • Ofte forhøjet til > 100 mg/l
• Urinprøver
  • Tag urinprøve til dyrkning ved flere af feberepisoderne som led i differentialdiagnostikken
• Halspodning
  • Tag bakteriologisk prøve fra hals ved flere af feberepisoderne som led i differentialdiagnostikken, specielt hvis der foreligger symptomer på faryngitis eller tonsillitis
• Leukocytter
  • Tjek leukocytter, mål antallet af neutrofile granulocytter. Der er ofte let leukocytose

Andre undersøgelser hos specialist

• Immunglobuliner
  • Kvantiter immunglobulinerne IgG, IgA, IgM og IgD - og evt. subklasser for IgG. Alt dette normalt ved PFAPA
• Sædvanligvis vil andre undersøgelser ikke nødvendige, da billedet er typisk, men yderligere udredning kan komme på tale: røntgen af thorax, ekkokardiografi, bloddyrkning, udvidet immunologisk og genetisk udredning for andre febersyndromer

Differentialdiagnoser²

• Tilstanden er almindeligvis let at skelne fra hyppige virale luftvejsinfektioner. Børn med disse infektioner har ofte andre kliniske symptomer og fund, som ikke forekommer ved PFAPA
• Differentialdiagnostisk skal følgende arvelige autoimmune febersyndromer også overvejende overvejes:
• Familiær middelhavsfeber 
  • Hyppigere blandt mellemøstlige etniske grupper
  • Debuterer almindeligvis før 4-årsalder, hos 80 % før 10-årsalderen
  • Feberepisoderne varer 1-3 dage
  • Forhøjede akutfasereaktanter i 3-5 dage (SR, CRP, serumamyloid A) 
  • Hyppige symptomer er tegn på peritonitis, polyserositis, smerter, hævelse af scrotum, erysipelaslignende eksantem
  • Autosomal recessiv tilstand
  • Mutationsanalyse kan bekræfte den kliniske diagnose
• Hyper IgD syndrom (meget sjælden)
  • Hyppigere blandt hollandske og franske personer
  • Debuterer almindeligvis før 1-årsalder, er hyppigst i barnealderen, men kan optræde hele livet 
  • Feberepisoderne varer 4-6 dage
  • Hyppige symptomer er cervikal adenitis, mavesmerter, opkastning, diarré, artralgi, eksantem, splenomegali, hovedpine, makulopapuløst eksantem 
  • Forhøjede akutfasereaktanter og leukocytose. Øget IgA og IgD
  • Autosomal recessiv tilstand
  • Fund af mevalonsyre ved metabolisk screening af urin under anfald og nedsat aktivitet af mevalonatkinase i leukocytter. Mutationsanalyse kan bekræfte den kliniske diagnose
• Tumornekrosefaktorreceptor-associeret periodisk syndrom (TRAPS) (meget sjælden)
  • Hyppigere blandt irere, skotter og i middelhavslande
  • Hyppige symptomer er mavesmerter, lokaliserede ømme hudområder, myalgier, artralgi, eksantem, konjunktivitis, periorbitalt ødem
  • Medianalderen for debut er 3 år, men varierer fra 2 uger til 50 år
  • Feberepisoderne varer gennemsnitligt 3 uger, nogle gange få dage
  • Anfald bliver længere og mere omfattende med tiden 
  • Forhøjede akutfasereaktanter
  • Autosomal dominant tilstand
  • Mutationsanalyse kan bekræfte den kliniske diagnose

Behandling¹

Behandlingsmål

• Undgå overbehandling med antibiotika

Generelt om behandlingen

• Børn bør ikke gives antibiotika på baggrund af forhøjet CRP-værdi uden at der er en sandsynlig bakteriel infektion
• Antibiotika har ingen effekt på feberen eller varigheden af episoderne ved PFAPA

Håndtering i almen praksis

• Ved gentagne henvendelser med recidiverende feber uden sikker ætiologi bør der henvises til børne- og ungeafdeling

Råd til patienten

• Tilstanden er godartet og forsvinder oftest af sig selv før 10 års alder, ofte ved eller lige efter skolestart, Meget få har det op til før pubertet

Medicinsk behandling

• I de fleste tilfælde behøves ingen form for medikamentel behandling udover symptomatisk febernedsættende paracetamol
• Systemiske steroider har effekt både på feber og associerede symptomer i løbet af få timer vil hos specialisten forsøges empirisk, hvis diagnosen er oplagt
• Almindeligvis gives 1-2 mg prednisolon per kg per dosis, max 60 mg. Der kan gives én enkelt dosis så tidlig som muligt i forløbet, og eventuelt en tilsvarende dosis næste dag, da der kan ses recidiv af feber efter 48-72 timer. Desuden kan ses en tendens til kortere interval mellem feberepisoderne

Anden behandling

• Forebyggende behandling
  • Cimetidin og colchicin er rapporteret at have mulig effekt forebyggelsesmæssigt. Begge anvendes ikke eller kun meget begrænset i Danmark
• Tonsillektomi stopper recidiverende feberanfald hos op mod 100% af patienter, men de skal udvælges meget præcist. 

Kirurgi

• Henvisning til tonsillektomi kan komme på tale, hvis anfaldene ikke kan holdes nede medicinsk 

Henvisning

• Ved usikkerhed om diagnosen og evt. behandling kan det være relevant at henvise til børne- og ungeafdeling

Opfølgning

• Opfølgning løbende på børne- og ungeafdeling med mulighed for at henvende sig akut på børne- og ungeafdeling
• Der skal udfyldes feberdagbog for at verificere diagnosen

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose¹

Sygdomsforløb

• Hos de fleste stopper feberanfaldene spontant i løbet af de førsteskoleår, før 10 års alder eller adolescensen, men PFAPA er beskrevet hos voksne

Komplikationer

• Sædvanligvis ingen

Prognose

• PFAPA er en ufarlig sygdom med god prognose

Baggrundsoplysninger¹

Definition

• Er en tilstand som debuterer hos børn i 2-5-årsalderen med regelmæssig forekomst af feber med ca. 3(2)-6(8) ugers interval og med et eller flere af følgende symptomer: aftøs stomatitis, cervikal lymfadenitis, tonsillitis eller faryngitis samt fravær af øvrige tegn på luftvejsinfektion eller malign sygdom
• Tilstanden ophører sædvanligvis spontant før 10 års alder, men kan også ses hos voksne
• Tilstanden benævnes almindeligvis med akronymet PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis)

Forekomst

• Gennemsnitlig debutalder varierer i forskellige materialer, men typisk 2-5-årsalderen, selvom debut er set helt ned til 11-månedersalder
• Tilstanden synes at forekomme noget hyppigere (55-71 %) hos drenge
• Incidensen er ikke kendt, men tilstanden mistænkes ganske ofte ved tilbagevendende febrilia og beskrevne symptomer
• Periodisk feber-syndrom er også rapporteret hos voksne

Ætiologi og patogenese

• Ætiologien og patogenesen ved periodisk feber-syndrom er ukendt, men komplekse polygenetiske forhold, som formodes at påvirke immunrespons spiller formentlig ind, hvilket der forskes i. Tilstanden opfattes som en autoinflammatorisk tilstand, hvor det umodne immunforsvar kan overreagere. 
• Bl.a. den prompte effekt af prednisolon og andre forhold som f.eks. tilstandens ophør i forhold til alder taler i retning af den autoinflammatoriske baggrund med dysregulering af proinflammatoriske cytokiner (interferon-gamma, TNF-alfa, interleukin 6 m.fl)

Disponerende faktorer

• Ingen sikkert kendte
• PFAPA synes at ramme med næsten samme incidens uanset etnicitet, selvom et enkelt studie peger på at der er en øget incidens hos børn af mellemøstlig herkomst
• Familiær ophobning er beskrevet og kunne tyde på, at der i enkelte tilfælde kunne være en anden formentlig autosomal dominant nedarvning, hvor fænotypen kan træde frem og er afhængig af miljømæssige aktorer

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Periodisk feber-syndrom hos børn