Alagilles syndrom

Indledning

• Alagilles syndrom er en arvelig sygdom med for få og for små galdegange i leveren 
• Fra de første levemåneder er afløbet af galde fra leveren ofte nedsat med deraf følgende gulsot, dårlig trivsel, kløe og lys afføring
• Andre symptomer omfatter medfødt hjertesygdom med mislyd, misdannelser af rygsøjle og øjne samt påfaldende ansigtstræk
• Alagilles syndrom følger autosomal dominant arvegang med lige stor forekomst hos begge køn

Basisoplysninger

Synonymer

• ALGS 
• Arteriohepatisk dysplasi

Forekomst

• Skønnet til 1 per 30.000-50.000 nyfødte
• Er formodentligt underdiagnosticeret pga. det variable sygdomsbillede
• Sygdommen rammer begge køn

Årsag

• 94 % af patienter har mutation i JAG1-genet, der koder for liganden Jagged-1 i NOTCH signalvejen, der har betydning for kontakten mellem celler og celledifferentiering i den tidlige fosterudvikling. Enkelte patienter mangler et JAG1-gen pga. deletion af kromosom 20p12
• 3 % af patienter har mutation i NOTCH2-genet i samme signalvej
• 3 % af patienter har endnu ukendt mutation

Typiske sygdomstegn

Variabel tilstand med symptomer fra et eller flere organsystemer. Personer med milde og få symptomer vil måske aldrig få stillet diagnosen, hvis ikke et andet familiemedlem også har tilstanden med mere alvorlige symptomer.

• Leversygdom¹
  • De fleste patienter har forlænget gulsot pga. galdestase som nyfødte, men forløbet kan være mildt. I svære tilfælde kan AGS være vanskelig at skelne fra galdevejsatresi (mangel på galdeveje)
  • Der er for få galdegange i leveren (som producerer galden), og galden bliver holdt tilbage (galdestase). Dette kan føre til generende kløe, gulsot og i nogle tilfælde kolesterolaflejringer i huden og på sener
  • Hos nogle stabiliseres/bedres galdestasen, når barnet bliver ældre (4-10 år)
  • Galdestasen kan senere forårsage skrumpelever (cirrose) med risiko for leversvigt og leverkræft (hepatocellulært carcinom) 
• Medfødt hjerte- og karsygdom
  • 90 % af patienterne har en medfødt hjertefejl
  • Den hyppigste hjerte- og karfejl er indsnævring af en eller flere lungearteriegrene (perifer pulmonalstenose), hvilket som regel er uden betydning for helbred eller funktion
  • Andre medfødte og alvorlige hjertemisdannelser forekommer også, f.eks. har 16 % Fallots tetralogi
  • Medfødt hjertesygdom har betydning for overlevelsen af små børn med ALGS
• Karakteristiske ansigtstræk (ansigtsdysmorfi)
  • Bred pande, dybtliggende øjne, en lige næse og kraftig kæbe med spids hage (se fotos i GeneReview)
  • Disse ansigtstræk bliver i tiltagende grad påfaldende med alderen
• Øjne
  • 90 % har forandringer i form af en hvid ring på indersiden af hornhinden (embryotoxon posterior), der ikke har betydning for synet, og som forekommer hos 15 % af raske personer i baggrundsbefolkningen
  • Andre problemer kan omfatte regnbuehinden og nethinden
• Skeletforandringer
  • 80 % af patienterne har forandringer i rygsøjlen, hvor en eller flere ryghvirvler danner et såkaldt sommerfugle-relief på et røntgenbillede, hvilket ikke har nogen funktionel betydning
  • Knoglebrud er rapporteret hos 28 % af patienterne, fortrinsvis i benene
• Vækst
  • Mange børn har dårlig trivsel, forsinket vækst og forsinket pubertet, ofte pga. dårlig ernæring og vitaminmangel som følge af leversygdommen, men hos nogle som led i grundsygdommen 
• Karforandringer
  • 15 % af patienterne har forandringer af blodkar i hjernen, der kan ses på magnetskanning
  • Intrakraniel blødning er ansvarlig for 34 % af dødsfald hos patienter med AGS
  • Forsnævringer af andre kar, fx til nyrerne
• Andet
  • Påvirkning af bugspytkirtel og nyrer
  • Højfrekvent stemme

Diagnose

• Nyfødte med forlænget gulsot (konjungeret hyperbilirubinæmi) og medfødt hjertesygdom bør mistænkes for at have AGS. Positive fund ved øjenundersøgelse og røntgenundersøgelse af rygsøjlen støtter diagnosen, der kan bekræftes ved mutationsanalyse (blodprøve)
• Det er vigtigt at skelne ALGS fra galdevejsatresi, da den sædvanlige operation for galdevejsatresi (Kasai procedure) kan forværre leverfunktionen hos patienter med ALGS

Diagnosekode

ICD-10

OMIM

• 118450 (ALGS type 1 - JAG1-mutation)
• 610205 (ALGS type 2 - NOTCH2-mutation)

Differentialdiagnoser

• Galdevejsatresi
• Andre leversygdomme med galdestase
• Andre sygdomme med medfødte misdannelser af hjerte og kar
• Se GeneReview

Behandling og andre tiltag²

• Multidisciplinær 
• Leversygdom
  • Medicin kan forbedre galdestasen (ursodeoxycholsyre, en galdesyre)
  • Ernæringsterapi afhængig af graden af galdestase (fedtfattig kost med tilskud af mellemkædede triglycerider), tilskud af fedtopløselige vitaminer (ADEK)
  • Kløe er ofte generende og kan lettes med visse medikamenter
  • Kolesterolsænkende medicin
  • Levertransplantation ved leversvigt eller mistanke om leverkræft (hepatocellulært karcinom)
• Hjerte- og karsygdom
  • Der er større dødelighed fra hjerte- og karsygdom end fra leversygdom, men de fleste patienter med hjerte- og karsygdom som følge af ALGS behøver ikke behandling
• Øjnene
  • Synet påvirkes som regel ikke af øjenforandringer ved ALGS
• Tandpleje
  • Alvorlig leversygdom og hjertesygdom, medikamenter mod galdestase og en fedtfattig kost kan føre til tandskader
• Skole og børnehave
  • Børn med ALGS kan være meget syge, specielt i småbørnsalderen, og de kan have behov for forskellige tiltag og opfølgning fra skole og børnehave
  • Stærk kløe kan forstyrre koncentration og indlæring

Prognose

• Variabel, afhænger af sværhedsgraden af medfødt hjerte-karsygdom og af udvikling af kronisk leversygdom/leverkræft

Genetisk rådgivning 

• Arvegang er autosomal dominant
  • Hvis en af forældrene bærer anlægget for tilstanden, vil evt. børn have 50 % risiko for at få anlægget og dermed kunne udvikle sygdommen
  • Hos 50-70 % skyldes genfejlen en nyopstået mutation
• Det er sjældent at have genfejl uden at være syg (høj penetrans), men inden for samme familie kan der være varierende sygdomsbilleder (variabel ekspressivitet 
• Der er ingen fast sammenhæng mellem mutation og sygdomstegn (ingen genotype-fænotype korrelation)
• Hvis familiens mutation er kendt, er det muligt at tilbyde fosterdiagnostik (prænatal diagnostik) i første trimester og ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT)

Særlige behov

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn
• Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse, udvikling og læring samt psykosocial støtte til familien efter behov
• Hjælpemidler efter behov

Placering i sygehusvæsenet

• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialeplan for pædiatri 2023 er behandlingen af komplicerede leversygdomme godkendt som højt specialiseret funktion på Aarhus Universitetshospital og Rigshospitalet

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud 
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Sjældne-netværket - Sjældne-netværket er et tilbud til mennesker med sjældne sygdomme og handicap samt til deres pårørende, der ikke har en forening i Danmark at henvende sig til og måske melde sig ind i. Sjældne-netværket administreres af Sjældne Diagnoser, der er paraplyorganisation for hovedparten af foreningerne på sjældneområdet. Sjældne-netværkets formål er at skabe kontakt mellem personer og familier, der lever med den samme sjældne sygdom. Sjældne Diagnoser har et netværk for ALGS

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• NORD, National Organization for Rare Diseases
• OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen

Andre informationskilder

• Children's Liver Disease Foundation - Alagille Syndrome
• The Alagille Syndrome Alliance (Oregon, USA)