Alports syndrom

Indledning

• Alports syndrom er en arvelig nyresygdom med nedsat hørelse og karakteristiske øjenforandringer 
• Påvirkningen af nyrerne kan variere fra et isoleret fund af blod i urinen (hæmaturi) til fremadskridende nyresygdom med hæmaturi og æggehvidestof i urinen (proteinuri), der ender med nyresvigt
• Arvegangen kan være X-bunden, autosomal recessiv (vigende) eller i sjældne tilfælde autosomal dominant
• Tidligt indsat medicinsk behandling kan forsinke udviklingen af kronisk nyresygdom og nyresvigt

Basisoplysninger

Synonymer

• Alports syndrom, AS
  • X-bunden Alports syndrom, XLAS
  • Autosomal recessiv Alports syndrom, ARAS
  • Autosomal dominant Alports syndrom, ADAS
• Hereditær nefropati med hørenedsættelse og øjenforandringer 
• Hereditær glomerulonefritis

Forekomst

• 1:5.000 i Utah, USA; 1:53.000 i Finland; 1:17.000 i det sydlige Sverige¹ 
• 2-3 % af patienter med nyresvigt

Årsager

• Defekter i kollagen type IV, der omfatter tre α-kæder, α3, α4 og α5, og indgår i cellernes basalmembran, f.eks. i nyrernes filterfunktion, hvor defekt basalmembran vil tillade passage af røde blodlegemer  
• De respektive gener, COL4A3 og COL4A4, ligger på kromosom 2, og COL4A5  ligger på X-kromosomet
• Over 1700 kendte mutationer; de fleste familier har deres egen "private" mutation

Disponerende faktorer

• Familiær disposition

Sygdomstegn

Nyrer

• Blod i urinen (hæmaturi)
  • Mikroskopisk, dvs. røde blodlegemer er synlige ved mikroskopi af urinen 
  • Makroskopisk, dvs. rødfarvning af urinen, kan forekomme i forbindelse med infektioner eller fysisk anstrengelse
• Alle drenge/mænd og over 90 % af piger/kvinder med XLAS, og alle med ARAS har vedvarende mikroskopisk hæmaturi; episodisk makroskopisk hæmaturi er ikke usædvanlig
• Proteinuri, forhøjet blodtryk og tiltagende nyresvigt udvikler sig over tid hos alle mænd og nogle kvinder med XLAS, og hos alle med ARAS
• Uden behandling har 50 % af mænd med XLAS nyresvigt i 25-års alderen; i 40- og 60-års alderen er det henholdsvis 90 % og 100 %
• Kvinder med XLAS får nyresvigt senere end mænd, 30-40 % ved 60-års alderen 
• Patienter med ARAS kan få nyresvigt som teenagere eller unge voksne
• De fleste med ADAS har hæmaturi, evt. intermitterende 
• Proteinuri og tiltagende nyresvigt er hyppig ved ADAS, men forløbet er mere langstrakt end ved de øvrige former af AS
• Hastigheden af progression fra isoleret hæmaturi til moderat proteinuri til svær proteinuri til nedsat nyrefunktion til nyresvigt varierer meget og er primært bestemt af køn og COL4A-varianten

Ører 

• Tiltagende nedsat hørelse (nervebetinget, sensorineural) hos 80-90 % af mænd og nogle kvinder med XLAS og hos de fleste med ARAS, fra sen barndom til ung voksenalder
• I familier med ADAS, og nogle med XLAS, optræder hørenedsættelse først i voksenalder

Øjne

• Anterior lenticonus (forandring af linsen) er typisk (patognomonisk) for AS og forekommer hos 15-20 % af patienter med XLAS eller ARAS fra tidlig voksenalder, men det har som regel ikke betydning for synet
• Grå stær (katarakt)
• Forandringer i nethinden (retinopati), der som regel ikke påvirker synet

Andet

• Udposninger (aneurismer) af hovedpulsåren (aorta), sjældent
• Påvirkning af muskler i spiserør og øvre luftveje (diffus leiomyomatose), sjældent, og kun ved bestemte mutationer 

Diagnose^2,3

• Mutationsanalyse af COL4A3,COL4A4 eller COL4A5  (next generation sequencing; blodprøve)
• mRNA-analyse af dyrkede fibroblaster fra hudbiopsi ved mistanke om XLAS⁴
• Elektronmikroskopi og/eller immunofluorescens af nyre- eller hudbiopsi (hos drenge/mænd >5 år)

Diagnosekode

ICPC-2

ICD10

OMIM

• 301050 (XLAS)
• 203780 (ARAS)
• 104200 (ADAS)

Differentialdiagnoser

• Andre sygdomme med hæmaturi hos børn, specielt IgA nefropati og C3 nefropati 
• Andre årsager til nefropati og nedsat hørelse, specielt MYH9-relaterede sygdomme
• AMME complex (OMIM 300194)⁴

Behandling og andre tiltag^2,3

• Medicinsk behandling med angiotensin-konverterende enzym hæmmer (ACE hæmmer) eller angiotensin II receptor blokade iværksat inden fald i nyrefunktion kan forsinke udviklingen af nyresvigt
• Dialyse/nyretransplantation ved nyresvigt
• Stardardbehandling af forhøjet blodtryk, hørenedsættelse og grå stær

Forløb og prognose

• Mikroskopisk hæmaturi er en advarsel om kommende nedsat nyrefunktion; kan være til stede i årevis før der tilkommer nyresvigt
• De fleste mænd med XLAS og mænd/kvinder med ARAS får nyresvigt, men hastigheden af sygdomsprogression afhænger af familiens mutation(er), og der kan være betydelige forskelle mellem søskende med samme mutation(er) 

Genetisk rådgivning

• 85 % af sygdomstilfælde skyldes sygdomsfremkaldende variant (mutation) i COL4A5-genet på X-kromosomet (XLAS), hvorfor de følger X-bunden (kønsbunden) arvegang
  • Varianten i COL4A5 kan være nedarvet eller (hos 12 %) nyopstået
  • En mor, som er bærer af XLAS på sit ene X-kromosom, vil føre sygdommen videre til halvdelen af sine børn
  • En far, som har XLAS på sit X-kromosom, vil føre sygdommen videre til alle sine døtre, men ikke til sine sønner (som arver faderens Y-kromosom)
  • Der kan være store forskelle på sygdomsforløb i de ramte familier. I langt de fleste tilfælde vil kvinderne ikke blive så alvorligt syge som mændene
• De øvrige sygdomstilfælde skyldes mutationer i COL4A3 og/eller COL4A4 og følger derfor autosomal recessiv arvegang (vigende arv) eller dominant arvegang
  • I familier med ARAS er hver af forældrene bærer af et sygdomsanlæg (mutation), og hvert af deres børn har 25 % risiko for at arve begge anlæg og dermed få AS
  • Anlægsbærere i familier med ARAS har ofte mikroskopisk hæmaturi (tynd basalmembransygdom), og 10-20 % får med alderen nedsat nyrefunktion
  • I familier med ADAS har en af forældrene et sygdomsanlæg, og hvert barn har 50 % risiko for at arve sygdommen
• Foster (prænatal) diagnostik ved moderkagebiopsi i første trimester og ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT) er mulig, hvis familiens mutation(er) er kendt

Særlige behov

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud 
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Alport Syndrome Foundation
• Nyreforeningen - patientforening for nyresyge, herunder Alports sygdom. Foreningen informerer, tilbyder rådgivning, fællesskab, kontakt til andre med samme sygdom, interessevaretagelse mm.

Placering i sygehusvæsenet

• Børneafdelinger med nefrologisk ekspertise og nyremedicinske afdelinger i samarbejde med klinisk genetik, audiologiske afdelinger og øjenafdelinger

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• NORD - National Organization for Rare Diseases
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• OMIM
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen