Fenylketonuri

Indledning

• Medfødt defekt i omsætningen af aminosyren fenylalanin på grund af nedsat aktivitet af enzym i leveren 
• Ubehandlet fører tilstanden til udviklingshæmning
• Screening af nyfødte muliggør tidlig diætbehandling, der forhindrer udviklingshæmning

Basisoplysninger

Synonymer

• Phenylketonuri, PKU
• Føllings sygdom
• Fenylalanin hydroxylase mangel

Forekomst

• Varierer mellem forskellige dele af verden. I Danmark er den 1 pr. 11.000
• I Danmark bliver der født 5-10 børn med PKU om året
• Der er omkring 450 patienter med PKU i Danmark

Årsager

• Fejl i PAH-genet, der koder for enzymet fenylalanin hydroxylase
• Der er over 800 kendte mutationer i PAH, som medfører større eller mindre tab af enzymaktivitet med deraf følgende forskelle i sværhedsgrad af sygdommen
• Nedsat enzymaktivitet og abnorm transport over blod-hjerne-barriere fører til øget koncentration af fenylalanin og lav koncentration af andre neutrale aminosyrer i hjernen, hvilket påvirker hjernens vækst og udvikling (myelinisering og neurotransmitter-syntese)
• Tetrahydrobiopterin, BH4, er cofaktor for fenylalanin hydroxylase, og patienter med defekt i biosyntesen af BH4 har forhøjet P-fenylalanin. Nogle patienter med PKU responderer med fald i P-fenylalanin på tilskud med BH4 eller en syntetisk analog ved at reducere P-fenylalanin

Disponerende faktorer

• Beslægtede forældre (konsangvinitet)

Sygdomstegn

Ubehandlet PKU

• Er blevet sjælden efter indførslen af neonatal screening. Symptomerne omfatter
  • Først spiseproblemer, opkastninger, irritabilitet, hududslæt. Efter nogle måneder herudover:
    • Mental retardering
    • Adfærdsforstyrrelser 
    • Eksem
    • Kramper (epilepsi)
• Hvis det forhøjede fenylalanin i blodet ikke bliver opdaget ved screening, vil sygdommen udvikle sig snigende og først give tegn på forsinket udvikling efter 2-3 måneder
• Udviklingshæmningen tiltager i den tidlige barndom og er irreversibel
• Mental retardering med IQ <50 
• Lyst hår og tør, lys hud
• Ubehagelig museagtig lugt
• Magnetskanning viser skader på hjernens hvide substans

PKU hos unge og voksne

• Ingen eller utilstrækkelig behandling giver risiko for adfærdsmæssige og neuropsykologiske symptomer

PKU hos gravide 

• Kvinder med PKU skal planlægge svangerskaber meget nøje. Et højt fenylalaninniveau er meget skadeligt for fosteret, der er i risiko for at blive aborteret eller få "maternelt PKU syndrom" med:
  • Væksthæmning
  • Lille hovedomfang (mikrocefali)
  • Medfødt hjertesygdom
  • Påfaldende ansigtstræk
  • Udviklingshæmning
• En moderat diæt er ikke tilstrækkelig; kvinderne skal følge diæten før undfangelsen og gennem hele svangerskabet

Diagnose¹

• Screening af alle nyfødte 48-72 timer efter fødslen. Blodprøven (få dråber blod fra hælen på filterpapir) sendes til Statens Serum Institut, der videregiver oplysninger om positive screeningsresultater til Center for Medfødte Stofskiftesygdomme på Rigshospitalet, som kontakter forældrene med henblik på yderligere undersøgelser og behandling²
• Blodets niveau af fenylalanin afspejler graden af fenylalanin hydroxylase mangel:
  • Klassisk PKU (>1200 µmol/l; <1 % restaktivitet af enzymet)
  • Moderat PKU (900-1200 µmol/l)
  • Mild PKU (600-900 µmol/l)
  • Mild hyperfenylalaninæmi (<600 µmol/l; >5 % restaktivitet)
• Analyse af PAH-genet bekræfter den biokemiske diagnose, placerer patienten i en af ovenstående grupper og giver dermed en prognose 
• Barnets genfejl og resultat af belastning med BH4 vejleder om barnet har en BH4-responsiv form for PKU³

ICD10

OMIM kode

• 261600

Differentialdiagnoser

• Arvelige defekter i biosyntese og omsætning af BH4
• Mental retardering af anden årsag
• Udviklingsforstyrrelser

Behandling og andre tiltag¹

• Diæt⁴
  • Skal starte så tidligt som muligt, helst i løbet af de første 2-3 leveuger
  • Livslang fenylalaninreduceret kost; kræver tæt samarbejde mellem læge, diætist, barn og forældre
  • Målet er at holde blodets koncentration af fenylalanin mellem 120 og 360 µmol/l hos børn < 12 år og derefter <600 µmol/l
  • Diæten kan suppleres eller hos nogle erstattes af tilskud af store neutrale aminosyrer, der konkurrerer med fenylalanin om optagelse over blod-hjerne-barrieren
• Medicin
  • Sapropterin, en syntetisk analog til BH4, der er coenzym for fenylalanin hydroxylase
  • Reducerer P-fenylalanin hos nogle patienter med mild-moderat PKU, dvs. med en vis restaktivitet af enzymet
  • Patienter med respons på sapropterin kan bruge det som tilskud til diæten med lavt fenylalanin, og i nogle tilfælde kan det erstatte diæten
• Enzymerstatning
  • Pegvaliase er et rekombinant enzym, som omdanner fenylalanin til ammoniak og transkanelsyre der udskilles i leveren⁵. Pegvaliase givet som subkutan injektion én gang månedligt er vurderet maj 2021 i Medicinrådet, der ikke anbefaler behandlingen⁶ 
• Støtte til udvikling og læring ved udviklingshæmning          

Særlige behov

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn
• Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse og udvikling
• Hjælpemidler efter behov

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende 
• PKU Forening Danmark

Placering i sundhedsvæsenet

• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialeplan 2021 er Center for Medfødte Stofskiftesygdomme, Rigshospitalet, godkendt som højt specialiseret funktion for behandling af arvelige stofskiftesygdomme, herunder PKU

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• NORD, National Organization for Rare Diseases
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man 
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen