Homocystein

Resumé

• Måling af homocystein er primært relevant ved mistanke om medfødt homocysteinuri
• Ved afklaring af B-12 mangel er methylmalonat mere specifik¹
• Homocystein betragtes ikke længere som risikofaktor for hjerte- og karsygdom. Er formentlig associeret med småkarssygdom i hjernen^2,3,4

Definition

• Koncentrationen af homocystein i plasma, målt i mikromol per liter (µmol/L)
• Homocysteinuri: arvelige sygdomme i homocystein metabolismen med svært forhøjet homocystein i blodet, øget forekomst af tromboemboliske sygdomme og cognitive symptomer. Skyldes mangel eller defekter på specifikke enzymer

Synonymer

• Hcy; Total homocystein; tHcy; P-Homocystein

Indikationer

• Mistanke om hyperhomocysteinuri, herunder undersøgelse af familiemedlemmer til patienter med sygdommen samt ved udredning for trombofili
• Det anbefales ikke på nuværende tidspunkt at undersøge homocystein i udredning for demens eller for risiko for småkarssygdom

Fortolkninger

Om homocystein som risikofaktor for hjertekarsygdom^2,5

• Forhøjet homocystein i blodet er associeret med øget forekomst hjerte- og karsygdom, men behandling og nedsættelse af niveauet nedsætter ikke risikoen for hjerte-karsygdom
• Dette er vist i interventionsstudier med især folinsyre og vitamin B12, som hos de fleste mennesker kan sænke homocystein betydeligt. Resultaterne af disse studier har, samlet set, været negative. Det vil sige, at der ikke har kunnet ses nogen reduktion i risikoen for hjerte- og karsygdom ved at sænke P-Homocystein, og i øvrigt heller ikke i risikoen for cancer eller død ved lettere til moderat P-Homocystein forhøjelser⁶
• Studier peger dog på, at sænkning af homocystein med vitamin B12 kan forebygge småkarssygdom i hjernen (apopleksi) i særlige undergrupper herunder:
  • voksne yngre end 69 år
  • ikke i folat-tilskud
  • forhøjet homocystein eller kolesterol
  • ikke behandlet med acetylsalicylsyre eller lipidsænkende drugs ^7,8,9
• Patienter med homocysteinuri har øget risiko for blodpropper i arterier og vener, men ved behandling nedsættes denne risiko

Svært forhøjede værdier (> 100 µmol/L) 

• Ses ved homocystinuri, dvs. homozygoti for mutation i genet for enzymet cystationin beta-syntase (CBS) eller enzymer involveret i remethylering, eksempelvis methylentetrahydrofolat reduktase (MTHFR) 
• Vitamin B12 afhængige defekter

Moderat forhøjede værdier (40-100 µmol/L)

• Ses ved vitamin B12 mangel og/eller folatmangel i længerevarende forløb med udvikling af megaloblastær anæmi, herunder malabsorptions sygdomme og perniciøs anæmi
• MTHFR polymorfismer i kombination med folatmangel
• Nedsat glomerulær filtrationshastighed (GFR) og især manifest nyreinsufficiens medfører let til moderat forhøjede værdier
• Sygdomme med øget celleomsætning medfører ofte forhøjede værdier, fx cancer (især leukæmier), psoriasis og inflammatoriske tarmsygdomme

Let forhøjede værdier (15 - 40 µmol/L)

• Lettere 
• Hypothyreose er associeret med let til moderat forhøjede værdier
• Behandling med methotrexat, antiepileptika, metformin, teofyllin, L-dopa, og ciclosporin 
• Rygning, alkohol og kaffe
• Levercirrose og kronisk leversvigt
• MTHFR polymorfismer

Lave værdier

• Downs syndrom
• Hyperthyreose

Fejlkilder (og kilder til normal variation)

• Variationer i P-Homocystein kan være et resultat af en lang række almindelige forhold og faktorer
  • Genetisk variation, og hér især en almindelig polymorfi i genet for MTHFR
  • Køn og alder: Mænd har højere værdier end kvinder, og homocystein stiger med alderen
  • Kropsvægt: Overvægtige har højere værdier
  • Muskelmasse: Muskuløse personer har (lidt) højere værdier
  • Levevaner, tilskud og medicin
    • Øger:
      • Rygning
      • Højt kaffeforbrug
      • Højt alkoholforbrug
    • Nedsætter:
      • Fysisk aktivitet (sport) 
      • Kost med mange grøntsager og megen frugt
      • Vitaminpiller med B-vitaminer
      • P-piller og østrogen

Biokemisk baggrund

• Homocystein er en svolvholdig aminosyre (2-amino-4-sulfanylbutansyre; se formlen hér) som dannes fra methionin
• Methionin er en essentiel aminosyre, dvs. en aminosyre vi ikke selv kan producere, men skal have tilført i proteiner med kosten
• Konverteringen af methionin til homocystein, og tilbagedannelsen af homocystein til methionin, indgår i en vigtig cyklus med metylering af proteiner, lipider, kulhydrater, DNA etc.
• Som det ses af diagrammet nedenfor, er metabolismen af homocystein også tæt sammenkoblet med omsætningen af folat, og er afhængig af B-vitaminer og mange enzymer

Homocysteins metabolisme

(Klik på diagrammet for at se det i stort format. Diagram udarbejdet af fagredaktør og speciallæge i klinisk biokemi og dr.med., Ulrik Gerdes)

• Homocysteins metabolisme er kompleks, men hér er nogle nøgleinformationer til brug i klinisk praksis
  • Der findes nogle sjældne, dysfunktionelle mutationer i genet for enzymet cystathionin beta-syntetase (CBS), som medfører meget forhøjet homocystein og udskillelse af store mængder homocystein i urinen (homocysteinuri)
  • Der findes flere almindelige genomiske varianter af enzymet metylen-tetrahydrofolat reduktase (MTHFR), som er associerede med forskelle i P-Homocystein, men den kliniske betydning er meget beskeden¹⁰
    • Omkring 10 % af den danske befolkning er fx homocygote for c.677 C>T varianten og har i gennemsnit et 25 % højere niveau af P-Homocystein end andre
  • Vitamin B12-mangel øger P-Homocystein, fordi enzymet methionin syntetase (MS) er hæmmet uden vitaminet
  • Folatmangel øger P-Homocystein, fordi omdannelsen til methionin via MS bliver hæmmet, hvis omsætningen af folat er nedsat, dvs. når den lilla cyklus i figuren ovenfor kører for langsomt
  • Mangel på vitamin B2 (riboflavin) og/eller vitamin B6 (pyridoxin, pyridoxamin og pyridoxal) øger P-Homocystein, fordi CBS og andre enzymer er hæmmede uden disse

Prøvetagning

Patientforberedelse

• Som regel ingen
  • Patienten bør dog undgå at spise proteinholdige måltider dagen før prøvetagningen, da det øger P-Homocystein
• Veneblodprøve i et rør med EDTA
• Prøven skal centrifugeres og plasma afpipetteres indenfor 30-60 minutter, da homocystein ellers lækker fra erytrocytterne og giver højere plasmakoncentrationer
• Plasma er holdbart 1-2 døgn ved stuetemperatur og 1-2 uger ved 4^oC

Referenceintervaller og grænseværdier

• Der kan findes betydelige forskelle i referenceintervallerne fra laboratorium til laboratorium, herunder også i afgrænsninger af køns- og aldersspecifikke intervaller
• Det skyldes især forskelle i de anvendte referencepopulationer, men kan også skyldes forskelle i de anvendte målemetoder¹¹
  • De øvre grænser ligger ofte ret lavt i forhold til fordelingerne i en almindelig befolkning, dvs. at man finder mange "forhøjede værdier", hvis analysen anvendes på vide indikationer
• Grænseværdierne er pragmatisk definerede kategorier¹²

Referenceintervaller (fra Klinisk Biokemisk Afdeling, Rigshospitalet)

• Alder fra 20 til 50 år: 6 -10 µmol/L
• Alder over 50 år: 8 - 14 µmol/L

Grænseværdier⁵

• Normalt: 5-15 µmol/L
• Let forhøjet: 15-40 µmol/L
• Moderat forhøjet: 40-100 µmol/L
• Meget forhøjet: Over 100 µmol/L

Patientinformation

• Homocystein

NPU-koder og -navne

• NPU04073

Navne

• Langt navn
  • P—Homocystein; stofk. = ? µmol/L
• Kort navn
  • Homocystein;P