Blødningstendens

Basisoplysninger

Definition

• Blødningstendens foreligger ved defekt hæmostase
• Årsager hertil kan være defekter i karvæg, blodplader, koagulationssystem og/eller det fibrinolytiske system^1,2,3

Forekomst

• Blødningstendens forekommer ganske ofte i almen praksis
• De svære, arvelige blødersygdomme er sjældne, og de fleste patienter er allerede kendte, enten pga. opmærksomhed i familier med kendt blødersygdom, eller fordi patienternes blødningstendens bliver klinisk tydelig allerede i spædbarns- eller småbarnsårene
• De milde, arvelige blødersygdomme har talrige forskellige genetiske årsager. Den enkelte genetiske tilstand kan være sjælden i befolkningen, men summen af de mange forskellige tilstande betyder, at mild blødersygdom ikke er decideret sjælden
• Årsagen til øget blødningstendens i almen praksis er oftest brug af antitrombotiske eller antikoagulerende medikamenter

Diagnostisk tankegang

• Tendens til blødning kan have varierende ætiologi
  • Vaskulære defekter / bindevævsdefekter
  • Trombocytdefekter
  • Svigt i koagulationssystemet
  • Blodfortyndende medicin
• Hudblødninger- og slimhindeblødninger tyder på trombocytopeni, trombocytopati eller kardefekter
• Spontane blødninger i led/muskler eller langvarige blødninger efter små indgreb/traumer tyder på koagulationsdefekter
• Blødning fra stikåbninger er typisk for øget fibrinolyse
• Blødningstendens hos familiemedlemmer tyder på arvelig sygdom
• Den vigtigste indgang til afklaring af øget blødningstendens er en grundig og fokuseret anamnese til afklaring af om blødningstendensen er "normal/triviel", eller den er signifikant. Der er udviklet strukturerede interview-guides til dette (ISTH Bleedning Assessment Tool Score)

Hvorfor henvender patienten sig?

• Ofte bekymring for underliggende kræftsygdom - mange i befolkningen er klar over, at leukæmi kan give blødningstendens
• Kvinder henvender sig med menorragi/metroragi
• Recidiverende næseblod
• Usædvanlig lang blødning efter kirurgi
• Kæmpe blå mærker i huden efter traumer eller kirurgi

Diagnostiske faldgruber

• Medikamentelt betinget blødningstendens
• Mishandling (partnervold eller "battered child")
• Langvarig steroid-behandling med skøre kar og skørt bindevæv
• Aldersbetinget atrofi af hud og bindevæv

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Differentialdiagnoser

• Blødninger
  • Trombocytopeni, trombocytopati, hæmofili, hereditær hæmoragisk telangiectasia (Osler), vaskulitis, cryoglobulinæmi, amyloidose, leukæmi, myelodysplastisk syndrom, vitamin K mangel
• Blodudtrædninger (bruising)
  • Hyppige: Alkoholmisbrug, mishandling, senil purpura
  • Sjældne: Cushings syndrom, Marfans syndrom, vitamin C mangel (skørbug), Ehlers-Danlos syndrom eller bindevævssygdom

Blødningstendens betinget af sygdomme i blodpladesystemet

Trombocytopeni (kvantitativ mangel på eller kvalitativt dårligt fungerende blodplader) 

• Spontane blødninger er hyppige ved blodpladetal under 20 x 10⁹ /L
• Blødningsrisikoen er betydelig og alvorlig ved værdier under 5 x 10⁹ /L
• Skyldes nedsat produktion, øget destruktion eller ændret distribution
• Optræder ved knoglemarvssvigt, B12/folat-mangel, myelodysplasi, leukæmi, lymfom, ITP (Idiopatisk trombocytopenisk purpura), DIC, TTP (Trombotisk trombocytopenisk purpura), massiv splenomegali m.m.
• Giver petekkier, purpura og slimhindeblødninger

Trombocytopati (kvalitativ defekt; ofte normalt trombocyttal)

• Medfødte blodpladedefekter Glanzmann's Trombasteni og Bernard Souliers syndrom er svære defekter, men ganske sjældne
• Der findes talrige beskrevne genetiske kvalitative trombocytdefekter, der giver mild til moderat blødningstendens. Mange af disse er koblet til syndromatiske fænotyper og evt. udviklingsdefekter. Enkelte af mutationerne bærer desuden øget risiko for udvikling af myelodysplasi. Udredning for disse defekter er en udpræget ekspertopgave, og kræver genomiske analyser samt stillingtagen til etiske aspekter omkring fund af uerkendte genetiske familiære sygdomsdispositioner, der rækker ud over patienten selv og inddrager andre familiemedlemmer 
• Erhvervede blodpladedefekter ved myelodysplastisk syndrom, uræmi, levercirrhose, monoklonale gammopatier og ved behandling med pladehæmmere
• Giver petekkier, purpura og slimhindeblødninger
• Forlænget blødningstid
• Ofte normalt trombocyttal

Gennemgang af hæmatologiske årsager til trombocytmangel

Primær immun trombocytopenisk purpura (ITP)

• Akut ITP ses ofte efter en infektion. Progressionen er hurtig, og remissionen er hos børn oftest spontan, men hos voksne oftere behandlingskrævende
• Kronisk ITP optræder oftest hos voksne og har et fluktuerende forløb
• Typiske fund er petekkier, purpura og slimhindeblødninger
• Ingen tegn på systemsygdom
• Milten normal størrelse
• Blodudstryg viser isoleret trombocytopeni (under 100 x 10⁹)
• Knoglemarvsbiopsi er normal, bortset fra et øget antal megakaryocytter

Myelodysplastisk syndrom og myeloid leukæmi

• Hæmopoietiske stamceller med opståede klonale mutationer giver sygdom i knoglemarven
• Disse sygdomme giver både kvalitative og kvantitative defekter i blodpladerne, og er ofte forbundet med betydende blødningstendens
• Fraktionen af de maligne stamceller - samt arten af de mutationer de bærer - er betydende for sygdomsbilledet der udvikler sig
• De syge celler vil have ændrede morfologiske træk (dysplasi), samt ændringer i molekylære overflademarkører, samt kromosomanalyser og enkeltgenanalyser
• Blastfraktionen i marven dikterer den taksonomiske opdeling i diagnoser:
  • Blaster under 5%: Lav-risiko Myelodysplasi (MDS)
  • Blaster 5-10%: Intermediær-risiko MDS
  • Blaster 11-20%: Høj-risiko MDS
  • Blaster over 20%: Akut Myeloid Leukæmi 
• Forskellige kliniske billeder, ofte asymptomatiske i de mildere stadier, men tiltagende almen svækkelse og symptomer på cellemangel ved de fremskredne stadier
• Symptomer eller fund afhænger af graden af anæmi, granulocytopeni og/eller trombocytopeni samt hypermetabolisme
• Diagnosen kræver knoglemarvsbiopsi med kromosomanalyse og enkelt-gen-analyse med Next Generation Sequencing paneler

Leukæmi

• Akut leukæmi tegn på knoglemarvssvigt med ofte svær anæmi, infektioner og blødningstendens
• Perifert blodudstryg vil eventuelt vise blaster

Lymfom, lymfoide leukæmier og myelomatose

• Disse sygdomme udgår fra maligne celler i det lymfoide system
• I nogle tilfælde infiltrerer disse celler knoglemarvshulen i en grad, så den normale hæmopoiese nedsættes signifikant og giver anledning til symptomer betinget af graden af anæmi, granuolcytopeni og trombocytopeni
• I nogle tilfælde af lymfomsygdom eller kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) kan der være et element af immunbetinget ITP til stede

Trombotisk Mikroangiopati - heriblandt TTP (Trombotisk Trombocytopenisk Purpura)

• Forskelligartet gruppe af sjældne sygdomme, hvor mikroblodpropper i kroppens små kar (arterioler, kapillærer, venoler) giver et stort forbrug af blodplader, som sekundært giver anledning til blødninger
• Sygdomsmekanismerne er forskellige - kan findes i Lægehåndbogens artikel om TTP
• Ofte ledsaget af trombocytrige tromber, som medfører iskæmiske episoder i involverede organer
• Febril, ofte kritisk syg patient med cerebral dysfunktion, ofte nyresvigt eller multiorgansvigt, hudblødninger og hæmolytisk anæmi
• Organdysfunktion med cerebral påvirkning - konfusion, kramper - samt nyrepåvirkning, feber og hudblødninger
• Svær trombocytopeni
• Hæmolytisk anæmi med fragmenterede erytrocytter og forhøjet LDH
• Normale koagulationstests

Blødningstendens betinget af sygdomme i blodkarrene 

Generelt

• Giver petekkier, purpura og slimhindeblødninger

Kongenit

• Ehlers-Danlos Syndrom og andre kollagen-defekter
• Genetisk betinget defekt i kollagen-molekyler, der giver nedsat styrke i karvægge eller bindevæv
• Hereditær hæmoragisk telangiectasia
  • Osler-Weber-Rendu syndrom
  • Giver telangiectasier på læber, tunge, i næsekaviteten og på huden
  • Har let ved at få næseblod

Erhvervet

• Langvarig steroid behandling
• Senil purpura
• Cushings syndrom
• Vaskulitis (inkluderet Henoch-Schönlein) og bindevævssygdomme
• Skørbug

Blødningstendens betinget af sygdomme i koagulationssystemet

Arvelig

• Hæmofili A, faktor VIII mangel
• Hæmofili B, faktor IX mangel (Christmas' disease)
• Hæmofili C, faktor XI mangel
• Hypofibrinogenæmi, faktor I-mangel
• Faktor V-mangel
• Faktor VII-mangel
• Faktor X-mangel
• Faktor XIII-mangel
• von Willebrands sygdom (Pseudohæmofilia Hereditaria) 

Erhvervet

• Antikoagulantia
• Leversvigt
• DIC - se nedenfor
• Autoimmun Erhvervet Hæmofili
• Malabsorption (af vitamin K) - se nedenfor

Uddybning af enkelt punkter i oversigt over koagulationssystemets sygdomme

Hæmofili

• Blødersygdommene Hæmofili A og B er recessivt X-bundne arvelige forstyrrelser i det interne koagulationssystem. Disse to er de klassiske "blødersygdomme", som ses hos drenge og mænd grundet den X-bundne arvegang. Dog vil nogle kvinder, der bærer et sygt X-kromosom, kunne have mild til moderat blødersygdom grundet tilfældig skæv X-kromosom-inaktivering (Lyonisering) i fosterstadiet
• Von Willebrands sygdom er overordnet den hyppigste faktor-blødersygdom i befolkningen. Den har en variabel blødningsfænotype, er autosomalt nedarvet, og ses lige hyppigt hos mænd og kvinder
• Faktor VII (7)-mangel i mild grad er hyppig i befolkningen og giver biokemisk let forhøjet INR (niveau som regel 1,4-1,8), men oftest ikke en betydende blødningstendens. Dog kan enkelte faktor-7 blødere have svær blødningsfænotype
• De øvrige enkeltfaktor sygdomme er særdeles sjældne, med en prævalens under 10 patienter pr. gruppe på landsplan. Disse patienter er kendt af hæmofilicentrene
• For uddybning omkring hæmofili og von willebrands sygdom er der særskilte kapitler i Lægehåndbogen

Erhvervet hæmofili

• Erhvervet hæmofili er en autoimmun tilstand, hvor immunsystemet fejlagtigt laver et antistof imod en af patientens koagulationsfaktorer - oftest faktor VIII
• Der diagnosticeres ca. 10 tilfælde årligt i Danmark. Tilstanden er hyppigst hos ældre - men ses i enkelte tilfælde hos yngre kvinder som immunologisk fænomen associeret til graviditet eller post partum.
• Erkendelsen af sygdommen er ofte forsinket med historik om flere uger til måneders tendens til hudblødninger, førend der tages kontakt til læge eller gøres diagnostiske initiativer. Den afgørende diagnostiske screeningstest i almen praksis eller akutmodtagelse er APTT, der vil være markant forlænget

Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC)

• En erhvervet tilstand med intravaskulær aktivering af det hæmostatiske system, og deraf følgende fibrindannelse og trombocytaflejring, fortrinsvis i mikrocirkulationen
• Multifaktoriel, opstår i tilknytning til alvorlig underliggende sygdom, f.eks. infektion, alvorlige vævsskader, ved malignitet og efter multitraumer og obstetriske komplikationer
• Klinisk præges tilstanden af grundlidelsen og akut indsættende blødningstilstand, evt. mere kronisk tilstand ved cancer
• I almen praksis vil koagulationsdefekten ved DIC ikke være indgangssymptomerne eller henvendelsesårsagen - patienterne er klinisk akut påvirkede af den udløsende grundsygdom, og det er dette, der bringer dem ind. DIC-billedet erkendes under hospitalsindlæggelsen

Vitamin K mangel

• Malabsorption
  • Bakteriel overvækst, cøliaki, kronisk pankreatitis, inflammatorisk tarmsygdom, kort-tarm syndrom
• Mangelfuld kost
  • Alkoholoverforbrug, total parenteral ernæring uden tilskud af fedtopløselige vitaminer
• Medikamenter, som binder vitamin K
  • Cholestyramin

Differentialdiagnoser ved "blodudtrædninger", hvor der ikke er sygdom i det hæmostatiske system, og hvor standard hæmostase screeningsanalyser er normale

• Purpura simplex
  • Personer som let får blå mærker
  • Findes typisk hos kvinder på øvre del af låret og armene
• Alkoholmisbrug
  • Typisk socialhistorie
• Mishandling
  • Oftest af børn eller kvinder
  • Atypisk mønster for blødning eller blodudtrædninger, mekaniske udseende aftryk efter genstande, blå pletter hos spædbørn som endnu ikke er mobile, sygehistorie som ikke passer med patientens skader
• Senil purpura
  • Ekkymoser hos ældre med tynd hud. Typisk lokaliseret på armene
• Cushings syndrom
  • Facial pletora, hirsutisme, hyperglykæmi, hypertension, dårlig sårheling, striae
• Marfans syndrom
  • Forstørret aortarod, øjeninvolvering, mitralklap-prolaps, skoliose, pectus excavatum, høj og slank med lange lemmer og fingre
• Vitamin C mangel
  • Skørbug. Mangelfuld kost
• Ehlers-Danlos syndrom eller bindevævssygdom
  • Atrofisk ardannelse eller dislokationer af led, hypermobile led, hyperekstensibilitet i huden

Sygehistorien

En målrettet og struktureret blødningsanamnese er det centrale element i at afgøre, om der er grund til yderligere biokemisk udredning.

Type blødning

• Hudblødning og slimhindeblødninger tyder på trombocytopeni, trombocytopati eller karskørhed
• Spontane blødninger/hævelser i led eller muskler, større hudblødninger eller langvarige siveblødninger efter små traumer eller indgreb ses ved koagulationsdefekter

Tidspunkt/forløb

• Svære størkningsdefekter viser sig oftest i barndommen
• Mildere medfødte defekter demaskeres med alderen, efterhånden som patienten har været i livsomstændigheder, der har udfordret det hæmostatiske system: menarche, fødsel, kirurgi, traumer
• Anfaldsvis blødningstendens ses ved immunbetingede eller medikamentelle årsager

Arv

• En positiv familiehistorie øger sandsynligheden for, at der foreligger en arvelig blødningsforstyrrelse, særligt hos kvinder med menoragi
• De vanligste arvelige sygdomme med blødningstendens er hæmofili A og B samt von Willebrands sygdom. Sidstnævnte er hyppigst
• Hæmofili nedarves X-bundet recessivt, mens von Willebrands sygdom nedarves dominant
• Det er ofte informativt at stille specifikke spørgsmål, som "kender du nogen i din familie, som har langvarige blødninger efter at have været til tandlægen?"
• Den vigtigste indgang til afklaring af arveligt øget blødningstendens er en grundig og fokuseret anamnese til afklaring af, om blødningstendensen er "normal / triviel", eller den er signifikant. Der er udviklet strukturerede interview-guides til dette (ISTH Bleedning Assessment Tool Score)

Medicinanamnese

• Pladehæmmere og antikoagulationsmedikamenter vil kunne imitere henholdsvis trombocytdefekter og koagulationsdefekter

Andre sygdomme

• Leversygdom giver koagulationsdefekter
• Nyresvigt og uræmi giver trombocytopati
• Malign hæmatologisk sygdom kan give trombocytopeni og kvalitative defekter i trombocytfunktionen

Nyligt gennemgåede virusinfektioner

• Kan give transitorisk trombocytopeni eller udløse ITP

Klinisk undersøgelse

Generelt

• Ved mistanke om leversygdom: spider nævi, palmart erytem, tremor, hepatomegali, dilaterede abdominalvener, ascites, ødem, gynækomasti, testisatrofi
• Led- eller muskelhævelse kan være udtryk for blødning ved koagulationsdefekter
• Lymfeknudesvulst?
• Splenomegali kan bidrage til trombocytopenien (hypersplenisme)
• Særligt elastisk bindevæv, hypermobile led eller grim ardannelse efter operationer kan være tegn på medfødte bindevævsdefekter (f.eks. Ehlers-Danlos).
• Syndromlignende facies (stor øjenafstand, lavtsiddende ører, lille eller stor pande, svært abnormt tandfrembrudsmønster, mikrognati osv) kan følges med nogle medfødte trombocytopenier eller trombocytdefekter

Specielt

Lokalisation af hudblødninger

• Håndryg og ekstensorsiden af underarmene er typisk ved senil purpura og steroidinduceret purpura
• Fodrygge, ankler og underben er typisk lokalisation ved trombocytopeni
• Glutealregionen og underekstremiteterne afficeres ofte ved Henoch-Schönleins purpura

Supplerende undersøgelser

I almen praksis

Hæmostatiske grund-analyser, der skal bestilles fra almen praksis for screening af det hæmostatiske system:

• Trombocyttal
• Fibrinogen
• INR - alternativt bestilles "Koagulationsfaktor 2,7,10"
• APTT 
• Relevante differentialdiagnostiske analyser i almen praksis ved klinisk blødningstendens:
  • Hæmoglobin, leukocyt- og differentialtælling, ALAT, LDH, basisk phosphatase, bilirubin, koagulationsfaktorerne 2,7,10, albumin, kreatinin, Na+, K+

Uddybende om blodprøver

• INR
  • Er forhøjet ved leversvigt, vitamin K mangel (malabsorption) og ved warfarin-behandling. Desuden ved medfødt mangel på faktorerne II, VII og X
• APTT (aktiveret partiel tromboplastintid)
  • Er forlænget ved heparinbehandling, hæmofili A, B og C, og kan også være det ved svær von Willebrands sygdom
  • Markant forlænget ved erhvervet hæmofili
  • En vigtig fejlkilde i tolkning af APTT er falsk forlængelse hos patienter med lupus antikoagulans, der indebærer en risiko for blodpropper

Tiltag og råd

Henvisninger

• Ved usikkerhed om diagnosen bør patienten henvises til specialist - hver af de 5 danske regioner har en telefonisk blødningsrådgivning
• Ved fund som indikerer videre udredning og behandling af specialist henvises til hæmatologisk afdeling

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Von Willebrands sygdom
• Blødersygdom 
• Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC)
• Oslers sygdom
• Primær immun trombocytopeni (ITP)
• Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Animation

• Lavt antal blodplader (trombocytopeni)