Trombocytose

Diagnose

Trombocytose 

• Vedvarende trombocyttal over 450 x 10⁹/L betegnes "trombocytose". Dette er uspecifikt og beskrivende
• Ved trombocytose i mere end 12 uger skærpes opmærksomheden på, om patienten kunne have en primær/essentiel trombocytose

Reaktiv/sekundær trombocytose 

• Trombocytosen er her udløst af en sygdomsmekanisme, der ikke udgår fra knoglemarven
• Trombocytosen opstår, fordi signalmolekyler i kroppen eller knoglemarven stimulerer dannelsen af ekstra trombocytter
• Der er således en grundlæggende normal marv uden klonale forandringer, og årsagen til trombocytosen skal søges et andet sted
• Trombocytosen kan være reaktiv til kirurgi, infektion, inflammatoriske sygdomme, jernmangel, lymfoproliferativ cancer eller solid cancer af non-hæmatologisk type
• Personer, der er splenektomeret, har ofte et let højere trombocyttal end øvrige personer og vil oftere opleve sekundær trombocytose i blodprøver i efterforløbet af en infektion
• Reaktiv trombocytose kan stå på i flere uger efter, at den primært udløsende årsag er fjernet, og vil aftage gradvist herefter

Essentiel/primær trombocytose (ET)

• Trombocytosen er her udløst at en sygdomsmekanisme i selve knoglemarvens stamceller eller megakaryocytter, der er de celler i marven, hvorfra trombocytter afsnøres
• Sygdommen er en klonal tilstand og rubriceres siden 2012 definitorisk som en kræftsygdom, men den har et generelt meget godartet forløb i de fleste tilfælde

Diagnostiske kriterier for sygdommen essentiel trombocytose (WHO-defineret)

1. Vedvarende trombocyttal > 450 x 10⁹/l (i udredningsfasen)
2. Knoglemarvsbiopsi, som viser øget antal store, modne megakaryocytter med hyperlobulerede kerner; ingen væsentlig øgning eller venstreforskydning af neutrofil granulopoiese eller erytropoiese
3. WHO kriterier for følgende neoplasier må ikke være opfyldt: 
   A: Polycytæmia Vera (PV): eksklusion af PV er baseret på Hb-koncentration og Hct-værdier. Bestemmelse af totalt erytrocytvolumen er som regel ikke påkrævet
   B: Primær Myelofibrose (PMF) kræver fravær af retikulinfibrose, kollagenfibrose, leukoerytroblastisk blodbillede = umodne røde og hvide forstadier i det perifere blod) eller markant hypercellulær marv for alderen, ledsaget af megakaryocytmorfologi, som er typisk for PMF; små til store med afvigende kerne/cytoplasma ratio og hyperkromatisk, irregulært foldede kerner samt tæt "clustering"
   C: CML (fravær af BCR-ABL (= betegnelsen for det sammensmeltningsprotein - fusionsprotein - der dannes ved translokationen mellem genmateriale fra kromosom 9 og genmateriale fra kromosom 22 ("9/22 -translokationen = Philadelphia-kromosomet)
   D: Myelodysplastisk syndrom (MDS) kræver fravær af dyserytropoiese og dysgranulopoiese eller 
   E: anden myeloid neoplasi
4. Påvisning af JAK2V617F mutationen (kan påvises i blodet hos ca. 60 % af patienter med ET)  MPL-mutationen  (4%), eller calreticulin (CALR)-mutationen (25%). OBS at nogle patienter er dobbelt-muterede, og at ca 15% af ET-patienter ikke har påviselige mutationer (kaldes "Triple-Negative-ET")

• Tilstedeværelsen af en tilstand med reaktiv trombocytose udelukker ikke muligheden for ET, hvis de tre første kriterier er opfyldt

Sygehistorie

Reaktiv trombocytose/sekundær trombocytose

Symptomer og fund

• Hæmostatiske problemer, som beskrevet for essentiel trombocytose, opstår sædvanligvis ikke ved sekundær trombocytose. Den reaktive trombocytose giver således sædvanligvis ingen symptomer udover dem, som er relateret til den grundsygdom, der fremkalder trombocytosen (se ovenfor)
• Kronisk jernmangel kan give reaktiv trombocytose. I disse tilfælde vil eventuelle symptomer ikke være relateret til forhøjet trombocyttal og/eller mikrocirkulatoriske problemer
• Personer, der er splenektomeret, har ofte et let højere trombocyttal end øvrige personer, og vil oftere opleve sekundær trombocytose i blodprøver i efterforløbet af en infektion. Har patienten et operationsar svarende til splenektomi eller anden større øvre abdominal kirurgi, vil det være en vigtig supplerende og differentialdiagnostisk oplysning

Essentiel trombocytose/primær trombocytose

Symptomer og Fund

• Kar 

  • Symptomer på kompromitteret mikrocirculation (se også afsnittet Polycytæmia  Vera)

    • Tromboser

    • Mikrovaskulær iskæmi i fingre og tæer er typisk
    • Blødninger kan observeres, men er sjældnere. tidligere havde ET også betegnelsen "Haemorrhagic Thrombocythaemia", fordi patienterne blev diagnosticeret i en senere sygdomsfase med et trombocyttal ofte over 1500 mia/l. I dette område kan patienterne have en erhvervet von Willebrand faktor defekt, som svinder når trombocyttallet reduceres
    • Tromboser og blødninger bidrager væsentligt til morbiditet og mortalitet - særligt hos ældre med andre risikofaktorer
• CNS 

  • Ukarakteristiske cerebrale iskæmisymptomer udløst af cirkulerende aggregater af trombocytter og leukocytter: træthed, koncentrationsbesvær, nedsat fysisk og intellektuel kapacitet, hovedpine, svimmelhed, synsforstyrrelser, konfusion

• Hud 

  • Erytromelalgia "Smertende højrødme" (smertende, brændende højrødt område oftest i hænder og fødders palmar/plantare områder). Skyldes vævsiskæmi på grund af kompromitteret mikrocirculation jvf. ovenfor

  • Sår på finger/tåpulpae
  • Hudkløe - ofte efter varmt bad (aquagen pruritus, men uden kvadler eller dermografisme) eller ved varme/svedudbrud. Nogle patienter er voldsom generet af hudkløe under en varm dyne eller efter sport
• Hjerte/lunger 

  • Dyspnø - kan skyldes hjerteiskæmi med hjertesvigt eller lungeembolier

  • Angina pectoris/akut myokardieinfarkt
• Led/muskler

  • Ledsmerter - kan skyldes urinsur gigt

  • Nogle patienter har også led/muskelsmerter uden ledsagende hyperurikæmi, men uden klinisk reumatiske objektive fund af leddene
• Hypermetabole symptomer (øget celleomsætning)

  • Træthed

  • Vægttab
  • Nattesved
• Abnorm blødningstendens 

  • Næseblødning, blødning fra GI-kanal/urinveje etc., kan ses hos patienter med trombocyttal > 1000-1500 x 10⁹/l på grund af en forbigående erhvervet von Willebrand faktor defekt, som svinder, når trombocyttallet reduceres til under 1000x 10⁹/l

Kliniske fund

Reaktiv/sekundær trombocytose

• Ingen kliniske fund relateret til det øgede trombocyttal
• Eventuelt splenektomi-ar eller operationsar fra anden øvre abdominal kirurgi, hvorunder milten kunne være blevet fjernet
• Kliniske fund relateret til underliggende inflammatorisk årsag

Essentiel trombocytose

• Nogle patienter har en normal objektiv undersøgelse, men de fleste har diskrete grader af mikrocirkulatoriske fund
• Lokaliseret smertende rødme og varme, eventuelt akral cyanose af huden på tæer og fingre (erytromelalgia)
• Tegn på andre mikrocirculatoriske forstyrrelser (sår på tæer/fingre)
• Eventuel palpabel splenomegali

Kliniske og parakliniske fund som kan skelne mellem klonal og sekundær trombocytose

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Blodprøver

  • Hæmatologi: Hb, hct, MCV, MCHC, retikulocyttal, ferritin, transferrinmætning, folinsyre, leukocyt- og differentialtælling, trombocyttal

    • Alle vigtige for at udelukke reaktiv årsag til trombocytosen (f.eks. jernmangel, infektion)

    • MCV og ferritin ligger ofte lavt i normalområdet eller nedsat hos patienter med JAK2V617F-positiv ET - kan være forløber for polycytæmia vera (den klonale hyperaktive erytron suger jern til sig)
    • Serum folat sommetider nedsat ved ET - den klonale hyperproliferation opbruger organismens folinsyredepoter
    • Leukocyttal - differentialdiagnostisk overfor infektion, inflammation og anden cancer. Leukocyttallet normalt eller moderat forhøjet ved ET - hvis forhøjet bidrager det som en additiv trombogen faktor
  • Levertal: ALAT, LDH, basisk phosphatase, bilirubin, koagulationsfaktorer/INR, albumin

    • Generelt vigtigt at få udgangsværdier inden start på behandling, som potentielt kan give leverpåvirkning

    • Hvis LDH er forhøjet, bør man overveje differentialdiagnosen tidlig primær myelofibrose
    • Forhøjet basisk phosphatase kan afspejle ekstramedullær hæmatopoiese i hepar - vil støtte, at patienten i stedet for ET har PMF
    • Albumin eventuelt nedsat som "invers fasereaktant " (kronisk sygdom)
  • Nyre/væsketal: kreatinin, Na+, K+

    • Generelt vigtigt at få udgangsværdier inden start på behandling

    • Plasma kreatinin eventuelt forhøjet som følge af hyperurikæmi
    • Plasma K+ eventuelt falsk forhøjet ("pseudohyperkaliæmi") på grund af udsivning fra gracile "syge" celler (leukocytter, trombocytter)
  • Andre klinisk kemiske blodprøver 

    • CRP - typisk normal ved ET

    • Serum-urat - tidvist hyperurikæmi ved ET  
    • HbA1c - har patienten diabetes mellitus, indgår det i patientens samlede risikoprofil for trombose
    • Kolesterol og triglycerider - indgår i den samlede vurdering af tromboserisiko

Andre undersøgelser der foretages efter henvisning til hæmatologisk specialafdeling

• Serum erytropoietin (EPO) 

  • Nedsat værdi indikerer, at patienten i stedet har PV

• Next Generation Sequencing (NGS) med panel for Kronisk Myeloproliverative Sygdomme.
• Specifikt for ET ledes efter:
• Janus tyrosinkinase 2 V617F (JAK2-V617F-mutationen)
• Calreticulin-mutationen
• Exon-12 mutationen 
• MPL-mutationen (mutation i trombopoietinreceptoren)                               

• Knoglemarvsbiopsi inklusiv kromosomanalyse 

  • Indgår som diagnostisk hovedkriterium

  • Hyperplastisk knoglemarv med øget antal store, modne megakaryocytter; ingen betydelig øgning i eller venstreforskydning af neutrofil granulopoiese eller erytropoiese
  • Normalt retikulært netværk - hvis øget og der samtidig er granulocythyperplasi - skal differentialdiagnosen tidlig primær myelofibrose overvejes
  • Jernmængden normal - hvis nedsat skal enten overvejes differentialdiagnosen jernmangel (okkult blødning) eller tidlig polycytæmia vera
  • Ofte en øget karnydannelse (endothelcelleproliferation), som bedst påvises i CD34+farvning
  • Kromosomanalyse vigtig for at diagnosticere den sjældne patient med CML (Philadelphia-kromosomet), som debuterer i forklædningen af ET

• Ultralydsskanning/CT-skanning 

  • Indiceret til vurdering af miltstørrelse

  • Røntgen af thorax
  • EKG
• Bestemmelse af totalt erytrocyt- og plasmavolumen. Anvendes efterhånden i begrænset omfang, men er en klassisk analyse ved differentialdiagnostik overfor polycytæmia vera      

  • Undersøgelsen udføres på klinisk fysiologisk afdeling ved hjælp af isotopfortyndingsteknik

  • Overvejes hos patienter med JAK2V617F-positiv "ET", idet ca. 40-50 % af disse patienter har et ekspanderet totalt erytrocytvolumen og dermed definitorisk polycytæmia vera. Denne patientkategori har således formentlig også en øget tromboserisiko på grund af det øgede totale erytrocytvolumen. Undersøgelsen har derfor betydning for såvel monitorering som behandling med venesektio

Differentialdiagnoser

• Reaktiv trombocytose (se årsager ovenfor)
• Jernmangel
• Polycytæmia Vera
• Myelofibrose
• Kronisk Myeloid Leukæmi (CML) kan have markant trombocytose som del af det parakliniske billede

Behandling

Behandlingsmål

• Normalisering af trombocyttal
• Lindring af mikrocirkulatoriske og hypermetaboliske symptomer
• Skrumpning af eventuel splenomegali

Generelt om behandlingen

• Differentiering mellem essentiel (klonal) og sekundær trombocytose er afgørende for behandlingen
• Sekundær trombocytose

  • Disse patienter behøver ikke cytoreduktiv behandling. Trombocytaggregatorisk behandling (acetylsalicylsyre) er næppe heller indiceret, idet den reaktive trombocytose formentlig ikke øger risikoen for tromboemboliske hændelser

  • Evt. behandling rettes mod underliggende årsag

Essentiel trombocytose

• Behandling foregår ambulant i en af landets hæmatologiske hospitalsafdelinger
• Interferon-behandling anvendes hos yngre, og kan i nogle tilfælde give molekylær remission af eventuelle påviste mutationer. Behandlingen kan dog være forbundet med bvivirkninger.
• Xagrid/Analgrelid kan anvendes hos personer der ikke tåler interferon
• Hydrea/hydroxyurea kan anvendes til akut trombocytreduktion samt til ældre, der ikke tåler interferon eller anagrelid
• Trombocythæmmende/tromboseprofylaktisk behandling:
  

  • Alle patienter med essentiel trombocytose og trombocyttal under 1000 x 10⁹/l bør have acetylsalicylsyre 75-100 mg/dag

  • Acetylsalicylsyre har eklatant effekt specielt på mikrocirkulatoriske symptomer (erytromelalgi, amaurosis fugax)
  • Ved høje pladetal over 1000-1500 x 10⁹/l kan salicylat give blødning og bør ikke anvendes, indtil trombocyttallet er reduceret - med mindre patienter debuterer med komplicerende trombose

Håndtering i almen praksis

• Patienten skal henvises til hæmatologisk afdeling ved mistanke om kronisk myeloproliferativ sygdom af typen ET (i praksis forhøjet trombocyttal igennem længere tid og normal CRP)

Råd til patienten

• Har du fået diagnosticeret essentiel trombocytose, vil personalet i specialafdeling for blodsygdomme undervise dig i håndteringen af din sygdom
• Du kan finde yderligere vejledning på hjemmesiderne for de danske hæmatologiske afdelinger

Medicinsk behandling

Blodpladesænkende behandling

Ved cerebrovaskulær eller digital iskæmi skal straks indledes aggressiv cytoreduktiv terapi:

Ældre patienter (> 60 år)

• Hydroxycarbamid

  • Har vist at reducere risikoen for tromboemboliske hændelser hos højrisiko patienter med essentiel trombocytæmi, men kan måske fremprovokere hudcancer - er måske leukemogent ved mange års anvendelse

• Anagrelid

  • Bør gives med varsomhed til ældre patienter med kardiovaskulær sygdom (stoffet er vasodilaterende)

  • Startdosis almindeligvis 1-2 mg pr. dag i 2-4 doser og kan øges med 0,5 mg hver uge op til en maksimal dose på 10 mg
  • Ca. 30 % af patienterne må ophøre med behandlingen på grund af bivirkninger

Yngre patienter (< 60 år)

• Interferon alfa2

  • Reducerer effektivt trombocyttallet hos næsten alle patienter

  • Ca. 20-40 % af patienterne må ophøre med behandlingen på grund af bivirkninger
• Anagrelid
  

  • Se ovenfor

Andre medicinske behandlinger

• Hvis sygdommen essentiel trombocytose (EF) skulle udvikle sig videre til en anden sygdom, der hedder myelofibrose (MF), er der andre lægemidler i spil
• Hvis ET eller MF udvikler et aggressivt forløb, vil der hos nogle yngre personer blive overvejet knoglemarvstransplantation, men denne behandling er anbefales ikke til ET i kronisk fase

Anden behandling

• Stamcelletransplantation. I meget sjældne tilfælde til yngre patienter med et aggressivt forløb kompliceret af behandlingsrefraktær sygdom og komplicerende tromboser/blødninger

Kirurgi

• Kirurgi har ikke en plads i behandlingen af essentiel trombocytose
• I tilfælde med sekundær trombocytose udløst af anden kræftsygdom eller af infektionstilstande, kan kirurgi komme på tale for at løse det grundlæggende problem

Forebyggende behandling

• Trombocytose kan ikke forebygges

Henvisning

• Patienten skal henvises til hæmatologisk specialafdeling på mistanken om kronisk myeloproliferativ sygdom af typen ET (i praksis patienten med forhøjet trombocyttal  imere end 12 uger og normal CRP)
• På hæmatologisk specialafdeling skal patienten være diagnostisk afklaret indenfor Udredningsretten

Opfølgning

• Hvis essentiel trombocytose diagnosticeres, påhviler opfølgningen den regionale afdeling for blodsygdomme
• Ved sekundær trombocytose er der intet opfølgningskrav for selve trombocytosen, men denne forventes at forsvinde, når den udløsende grundsygdom er velbehandlet

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Essentiel trombocytose

  • Har næsten samme overlevelse som baggrundspopulationen - enkelte patienter har dog accelereret forløb med ringe prognose, der kan ende i myelofibrose og i akut myeloid leukæmi

  • Livskvaliteten kan være nedsat grundet hudkløe og hypermetabolisme (øget celleomsætning med træthed, vægttab, nattesved) og pga. af cirkulerende mikroaggregater af trombocytter/leukocytter, som tilstopper mikrocirkulationen og giver kompromitteret organfunktion
  • Patienter med myeloproliferativ neoplasi har en øget risiko for anden cancer

Komplikationer

• Essentiel trombocytose
  

  • Venøs og arteriel tromboemboli

  • Ubehandlet kan digital iskæmi føre til gangræn
  • Neurologiske komplikationer som følge af plademedieret cerebrovaskulær iskæmi
  • Kardiologiske komplikationer grundet plademedieret trombose i coronarkarrene
  • Recidiverende spontanaborter og vækstretardation hos fostret rammer ca. 50 % af graviditeterne hos kvinder med essentiel trombocytose
  • Blødning
  • Hos nogle få kan sygdommen transformere til akut leukæmi, myelodysplasi eller myelofibrose

Prognose

• Sekundær/reaktiv trombocytose

  • God prognose i sig selv. Den udløsende grundsygdom bærer prognostika

• Primær/essentiel trombocytose

  • Overordnet god prognose i forhold til grundtilstanden i marven

  • Komplicerende iskæmiske events i hjerne og hjerte bærer egne prognostika afhængig af organskadens omfang
•  Et fåtal af patienter med ET udvikler myelofibrose, og en del af disse kan progrediere til akut myleoid leukæmi
•  AML på baggrund af ET og/eller MF har en dyster prognose, og responderer ringere end andre AML-patienter på kemoterapi og knoglemarvstransplantation

Baggrundsoplysninger

Forekomst

• Reaktiv trombocytose hyppig
• Essentiel (klonal) trombocytose er sjælden. Incidensen ca. 1-1.5 per 100.000/år
• Oftest hos voksne, både mænd og kvinder

Ætiologi og patogenese

Trombocytproduktion

• Trombopoietin produceres i leveren, og er nøglehormonet i reguleringen af megakaryocyttens differentiering og proliferation
• Megakaryocytter har receptorer for trombopoietin
• Trombopoietin stimulerer proliferationen af megakaryocytterne, hvorfra de færdige trombocytter afsnøres til blodbanen
• Når pladetallet falder, vil en øget mængde trombopoietin i plasma stimulere megakaryocytopoiesen. Modsat vil stigende blodpladetal reducere mængden af trombopoietin og dermed megakaryocytopoiesen

Vigtigste årsager til trombocytose

• Reaktiv (sekundær) trombocytose

  • Hyppigste årsag til trombocytose (80-90 %)

  • De hyppigste underliggende årsager er vævsskade som følge af større kirurgiske indgreb, cancer, infektion og kronisk inflammation
• Familiær trombocytose

  • En sjælden genetisk heterogen tilstand

• Essentiel trombocytose (ET)

  • Essentiel trombocytose er en kronisk myeloproliferativ neoplasi, som opstår på grund af en erhvervet genetisk defekt i den hæmatopoietiske stamcelle, hvorved der dannes en malign celleklon

  • Andre kroniske myeloproliferative neoplasier er polycythaemia vera (PV), kronisk myeloid leukæmi (CML) og primær myelofibrose (PMF)

Disponerende faktorer

Årsager til reaktiv (sekundær) trombocytose

• Forbigående

  • Akut blodtab

  • Restitution efter f.eks. kemoterapiinduceret eller alkoholinduceret trombocytopeni (kaldes "regenerativt overshoot")
  • Akut infektion eller inflammation
  • Fysisk anstrengelse

• Vedvarende

  • Jernmangel
  • Hæmolytisk anæmi
  • Aspleni (efter splenektomi)
  • Cancer
  • Kronisk inflammatorisk eller infektiøs sygdom f.eks.          

    • Bindevævssygdom f.eks. arteritis temporalis/polymyalgia reumatica

    • Inflammatorisk tarmsygdom f.eks. Mb. Crohn eller colitis ulcerosa
    • Tuberkulose
    • Okkult infektion - absces
  • Medikamentreaktioner

    • Cytokiner, vækstfaktor

ICPC-2

ICD-10

Patientinformation

Link til patientinformation

• Der henvises til den generelle patientinformation for patienter med kroniske myeloproliferative sygdomme

  •  MPN-foreningen er den patientforening, der rummer patienter med diagnosen essentiel trombocytose

• Trombocytose

Link til vejledninger

• Udviklet af Dansk Selskab for Kronisk Myeloide Sygdomme under Dansk Hæmatologisk selskab som "National behandlingsvejledning fra specialeselskab"
• Det tidligere kræftpakkeforløb for MPN fra 2016 er blevet suspenderet af Sundhedsstyrelsen, og MPN hører i stedet under Udredningsretten