Neutropeni

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Nedsat antal neutrofile granulocytter til under 1,5 mia/l 

Forskellige undertyper af alvorlig kronisk neutropeni

• Alvorlig medfødt neutropeni
  • Neutropeni til stede ved fødslen
  • Antal neutrofile granulocytter skal være < 0,5 x 10⁹/l i mindst tre prøver taget over tre måneder
  • Myelopoiesen skal vise modningsblok på promyelocyt-/myelocytstadiet og ingen tegn til dysplasi
  • Genundersøgelse kan understøtte diagnosen
• Cyklisk neutropeni
  • Cyklisk variation i antal neutrofile granulocytter skal påvises ved at tage blodprøver tre gange per uge i seks uger
  • Antal neutrofile granulocytter skal være < 0,2 x 10⁹/l i mindst tre prøver taget over tre måneder
  • Ingen krav til knoglemarvsmorfologi, som kan vise modningsblok ved samtidig lave granulocyttal. Der er ingen dysplasi
• Idiopatisk neutropeni
  • Antal neutrofile granulocytter skal være < 0,5 x 10⁹/l i mindst tre prøver taget over tre måneder
• Autoimmun neutropeni
  • Påvisning af granulocytspecifikke autoantistoffer
• Alloimmun neutropeni
  • Påvisning af alloantistoffer mod neutrofile granulocytter i maternelt blod
• MDS med unilineær dysplasi 
• Benign etnisk neutropeni
  
  • Ses i visse dele af Afrika og Mellemøsten. Typisk er de neutrofile granulocytter nedsat til 0,5-1,0 mia/l, og der er ikke øget infektionstilbøjelighed. Den mundrette titel "Duffy-null associated neutrophil count" er foreslået som erstatning for benign etnisk neutropeni

Sygehistorie

• Hyppige, alvorlige og/eller langvarige bakterielle infektioner indikerer et lavt granulocyttal. Hos børn kan der ses sen afstødning af navlesnor, hyppige tilfælde af otitis media evt. pneumonier eller andre alvorlige infektioner
• Ved alvorlig neutropeni kan de vanlige tegn og symptomer på infektion være mindre fremtrædende. Feber er ofte eneste kliniske tegn
• Sygehistorien er afhængig af underliggende sygdom
• De vanligste infektioner er sepsis, cellulitis og pneumoni samt recidiverende tilfælde af otitis media hos børn. Invasive svampeinfektioner kan også forekomme
• Kronisk alvorlig neutropeni
  • Recidiverende øvre luftvejsinfektioner og hyppige gener med aftøs stomatitis, gingivitis og periodontitis er typisk

Kliniske fund

• Feber
• Ved neutropeni kan sædvanlige tegn på betændelse mangle eller være mindre udtalte

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Fuld blodstatus
• Leukocyt-differentialtælling

Bakteriologi

• Urin-dyrkning, evt. dyrkning fra hud/sår
• Bakteriologiske prøver også selvom lokale og generelle infektionstegn mangler eller er sparsomme
• Feber er ofte eneste symptom, men er ikke altid ensbetydende med infektion
• Dyrkning af sekret fra evt. sår/slimhindelæsioner
• Dyrkning af ekspektorat ved hoste

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Bloddyrkning og evt. dyrkning fra intravenøst kateter
• Ofte vil der blive udført knoglemarvsbiopsi mhp., om der er underliggende hæmatologisk lidelse - samt for at vurdere modningen af de myeloide forstadier
• Der kan udføres specielle genanalyser, f.eks. ELANE og HAX1, hvor der kan ses mutationer ved kongenit neutropeni
• Granulocytantistoffer kan påvises hos en del patienter med autoimmun neutropeni (som er en hyppig årsag hos børn) samt hos voksne med andre autoimmune lidelser f.eks. SLE. Autoimmun neutropeni ledsages sjældent af øget infektionstendens selv ved ret lave neutrofilocyttal. Karakteristisk reagerer patienter med autoimmun neutropeni med neutrofilocytstigning under infektioner

Samarbejde

• Samarbejde med infektionsmediciner og mikrobiolog er vigtig, specielt hos patienter med alvorlig neutropeni

Differentialdiagnoser

• Vurderes ud fra underliggende årsag som beskrevet ovenfor: 
  • Øget destruktion, nedsat produktion eller en defekt i celledifferentiering
  • Forstyrrelser i knoglemarven og tilstande udenfor knoglemarven 
  • Isoleret neutropeni
    • Skyldes som regel en reaktion på et lægemiddel
  • Agranulocytose
    • Dvs. fuldstændigt fravær af neutrofile i perifert blod, er næsten altid lægemiddelinduceret

Behandling

Behandlingsmål

• Sanere evt. infektioner
• Ved alvorlig kronisk neutropeni kan medikamentel behandling med granulocyt colony stimulating factor (G-CSF) øge antallet af granulocytter og styrke infektionsforsvaret

Generelt om behandlingen

• Bredspektret antimikrobiel behandling ved infektion
• Ved febril neutropeni bør der altid hurtigt påbegyndes behandling med bredspektrede antibiotika, behandling bør foregå intravenøst på sygehus (internmedicinsk eller hæmatologisk afdeling)

Ved alvorlig kronisk neutropeni

• Cytokinbehandling med granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF)
• G-CSF bindes til neutrofile progenitorceller og stimulerer disse til vækst og differentiering, samt regulerer frisætning af neutrofile granulocytter fra knoglemarven
• Over 90 % af patienterne responderer på denne behandling med signifikant stigning i antal neutrofile granulocytter, samt betydelig reduktion i antallet af infektioner og dermed antibiotikaforbrug

Håndtering i almen praksis

• Vigtigst er at udrede årsagen, en del af disse patienter vil have forløb på hæmatologisk specialafdeling
• Patienter bør tilbydes regelmæssig vaccination mod influenza, Covid-19 og pneumokokker

Råd til patienten

• Patienter med svær kronisk neutropeni skal informeres om, at infektioner kan få et alvorligt forløb, og at de derfor altid skal søge læge ved feber mhp. hurtig vurdering. 

Medicinsk behandling

Antimikrobiel behandling på sygehus

• Der er indikation for vurdering samt som regel indlæggelse til empirisk bredspektret antibiotisk behandling ved temperatur over 38,5°C ved to målinger. Ofte anvendes piperacillin-tazobactam (eller meropenem hos penicillinallergikere) 

Andre medicinske behandlinger 

Granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) ved kronisk neutropeni 

• Specialistopgave
• Doseringen er individuel, og den er også afhængig af neutropenidiagnosen
• Patienter med alvorlig medfødt neutropeni behøver ofte højere dosis og har hyppigere infektioner end patienter med cyklisk og idiopatisk neutropeni
• Administrationsformen er subkutan injektion
• Behandlingen tilstræber at holde patienten infektionsfri, hvilket ofte kan opnås med et granulocyttal på omkring 0,8-1,0 mia/l
• Der er ikke registreret svækket effekt af behandlingen over tid
• Granulocytniveauet kan variere meget også under behandlingen. Justeringer i dosis bør derfor ikke gøres på grundlag af én enkelt blodprøve
• Akutte bivirkninger som muskel- og knoglesmerter samt træthed er oftest forbigående

Anden behandling

• Udskrivning af antibiotika som patienten kan medbringe i forbindelse med udenlandsrejser, engelsk rejsebrev som beskriver diagnose, samt aktion ved feber bør overvejes

Forebyggende behandling

• Antibakteriel profylakse hos neutropene patienter er almindeligvis ikke indiceret

Henvisning

• Patienter med feber og neutropeni har øget risiko for alvorligt forløb. Patienten bør konfereres med hæmatologisk afdeling med henblik på evt. akut vurdering og behandling med intravenøs bredspektret antibiotika
• Årsagen til neutropenien bør søges klarlagt
  • Ved isoleret neutropeni hos upåvirket feberfri patient kan udredning følge normal udredningsret
  • Ved samtidig trombocytopeni eller anæmi vil der som regel være grundlag for udredning i hæmatologisk kræftpakkeforløb

Opfølgning

• Patienterne følges ofte på hæmatologisk specialafdeling, når det drejer sig om de alvorligere medfødte neutropenier, der kræver vækstfaktorbehandling
• For øvrige tilfælde vil der som regel medfølge instruktioner i epikrise fra udredende hæmatologiske afdeling, såfremt der ønskes regelmæssig kontrol eller andre tiltag i almen praksis

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Hos patienter med medfødt svær kronisk neutropeni vil der fra få måneder efter fødslen ofte opstå en udpræget tilbøjelighed til infektioner. Andre patienter med f.eks. etnisk eller autoimmun neutropeni vil typisk have et højere granulocyttal og ikke have en øget infektionstilbøjelighed
• Ved granulocyttal under 0,5 mia/l vil der være en øget risiko for alvorligt forløb af bakterielle infektioner samt en øget risiko for invasive svampeinfektioner. Svær neutropeni (under 0,5 mia/l) og feber bør altid lede til akut henvisning til sygehus mhp. igangsætning af antibiotikabehandling og udredning, såfremt årsagen til neutropenien ikke er kendt

Komplikationer

• Kan opstå som følge af svær infektion

Prognose

Alvorlig kronisk neutropeni

• Behandling med G-CSF giver øget livskvalitet med færre infektioner, betydelig mindre gener fra mundhulen, reduceret forbrug af antibiotika og sygehusindlæggelser samt ikke mindst øget overlevelse
• Udvikling af myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML) er velkendt ved flere arvelige knoglemarvssygdomme. Visse steder moniterer man patienter med årlige knoglemarvsbiopsier, andre steder med genundersøgelser som tidligt kan detektere tilkomst af yderligere genafvigelser, der kan indikere sygdomsudvikling henimod MDS eller AML

Baggrundsoplysninger ^1,2,3,4,5,6

Definition

• Neutropeni, inddeling baseret på grad af neutropeni
  • Mild neutropeni: 1,0-1,5 neutrofile granulocytter x 10⁹/l i perifert blod
  • Moderat neutropeni: 0,5-1,0 neutrofile granulocytter x 10⁹/l i perifert blod
  • Alvorlig/svær neutropeni: mindre end 0,5 neutrofile granulocytter x 10⁹/l i perifert blod
• Akut neutropeni
  • Varighed kortere end 3 måneder
• Kronisk neutropeni
  • Varighed længere end 3 måneder
• Konsekvenser
  • En patient med neutropeni er meget sårbar for at udvikle bakterie- eller svampeinfektion
  • Risikoen er relateret til graden og varigheden af neutropeni
  • Patienter med autoimmun neutropeni synes at have mindre infektionstilbøjelighed. Det samme gælder for benign etnisk neutropeni, som ikke har øget infektionstilbøjelighed. 

Forskellige typer af alvorlig kronisk neutropeni

• Alvorlig medfødt neutropeni
• Cyklisk neutropeni
• Idiopatisk neutropeni
• Autoimmun neutropeni
• Alloimmun neutropeni

Forekomst

• Akut neutropeni
  • Forekommer ofte som komplikation til en underliggende sygdom, f.eks. leukæmi
• Kronisk neutropeni
  • Alvorlig medfødt neutropeni
    • Estimeret  prævalens er ca. 10 (>10) per 1 mio. indbyggere med ens kønsfordeling
  • Cyklisk neutropeni
    • Estimeret prævalens er ca. 1-9  tilfælde per 1 mio. indbyggere
  • Idiopatisk neutropeni
    • Estimeret prævalens ca. 8 per 100 indbyggere
  • Autoimmun neutropeni
    • Estimeret prævalens er ca. 5-10 per 100.000 indbyggere
  • Alloimmun neutropeni
    • Incidensen er 1 per 2.000

Ætiologi og patogenese

• Årsagen til neutropeni kan være øget destruktion, nedsat produktion eller en defekt i celledifferentiering
• En lang række forstyrrelser i knoglemarv og tilstande udenfor knoglemarven kan give neutropeni
  • F.eks. forårsager alle tilfælde af aplastisk anæmi og pancytopeni også neutropeni
• Isoleret neutropeni
  • Skyldes som regel en reaktion på et lægemiddel
• Agranulocytose
  • Dvs. fuldstændigt fravær af neutrofile i perifert blod, er næsten altid lægemiddelinduceret

Årsager til kronisk neutropeni

• Hæmatologiske
  • Alvorlig medfødt neutropeni (Kostmanns syndrom)
  • Cyklisk neutropeni
  • Idiopatisk neutropeni
  • Schwachman-Diamonds syndrom
  • Myelodysplastisk syndrom
  • Aplastisk anæmi
• Immunologiske/inflammatoriske
  • T- og NK-celleproliferation med store, granulerede lymfocytter
  • Alvorlig kombineret immunsvigt
  • Hyper-IgM-syndrom
  • Autoimmun neutropeni
  • Alloimmun neutropeni
• Metaboliske
  • Glykogen lagringssygdom type 1B
  • Vitamin B12-mangel, folatmangel
  • Transkobalaminmangel
  • Gauchers sygdom
• Andet
  • Stråleterapi
  • Cytostatika
  • Toksiner/kemikalier
  • Medikamenter

Ved infektion - ætiologisk agens

• Bakterier, svamp, protozoer og virus
• Ved manglende påvisning af agens og manglende terapirespons vurder mulighed for
  • Resistent mikrobe
  • Svampeinfektion
  • Inadækvat antibiotikadosering
  • Feber af anden årsag (bivirkning, grundsygdom)

Disponerende faktorer

Akut neutropeni

• Knoglemarvspåvirkning
  • Aplastisk anæmi
  • Medikamenter f.eks. antipsykotika (navnlig lozapin), sulfonamider, kinin, penicillin, cefalosporiner, fenytoin, antiretrovirale midler, valganciclovir
• Systemsygdomme
  • Sepsis
  • Feltys syndrom
  • HIV-infektion

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder