Hyperparathyreoidisme

Diagnose¹ 

Diagnostiske kriterier

• Primær hyperparathyreoidisme (PHPT) stilles ved samtidig påvisning af forhøjet p-Ca²⁺ og ikke supprimeret, det vil sige forhøjet eller højt-normalt PTH målt på 2 uafhængige dage med minimum 1 uges interval
  • Forhøjet PTH og normal P-Ca²⁺, er typisk sekundær forhøjelse af PTH, som kan dække over D-vitamin mangel, malabsorption af calcium, nyresygdom, medicin der påvirker renal calciumudskillelse²
  • PHPT er  en udelukkelse diagnose, der ikke er behandlingskrævende, og kun meget sjælden udvikler sig til hypercalcæmisk primær hyperparathyreoidisme

Sygehistorie

• I de fleste tilfælde bliver man opmærksom på tilstanden ved, at der ved et tilfælde påvises hypercalcæmi
• De fleste patienter er asymptomatiske. Hvis der foreligger symptomer, er de oftest milde og ukarakteristiske
• Omkring 50 % af patienterne angiver at være asymptomatiske, men studier tyder på, at flere sandsynligvis har ukarakteristiske gener

Symptomer

• Symptomer som kan forekomme er      
  • Polyuri og polydipsi, nyrekolikker
  • Træthedsfølelse, depression og også psykose - jf. demensmistanke
  • Dyspepsi og ulcus
  • Obstipation
  • Hypertension
  • Knoglesmerter kan forekomme, evt. patologiske frakturer
  • Nedsat muskelstyrke

Kliniske fund

• Glandulae parathyroideae er næsten aldrig palpable
• Manifestationer af hypercalcæmi kan være
  • Dehydrering
  • Demens eller depression
  • Ulcus sygdom
  • Osteopororose, evt. med lav energifraktur
  • Hypertension
  • Hjerteklap sygdom
  • Kardiel inkompensation

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Hæmoglobin, kreatinin, natrium, kalium,  Ca²⁺, fosfat, magnesium, basisk fosfatase, TSH, HbA1c, lipidprofil og D-vitamin i plasma
  • P-calcium forhøjet og fosfat lavt eller normal
  • Calcium bør bestemmes albumin-korrigeret eller som ioniseret p-Ca
  • Gentagne målinger bør foretages, fordi calciumniveauet varierer
  • Basiske fosfatase er forhøjet, hvis knoglesygdom er til stede

Andre undersøgelser

Sygehus

• Ekg og kardiel status og diabetes status
• Knogletæthedsmåling (DXA-scanning)
  • Kan vise osteoporose/osteopeni, som kan være sekundær til PHPT
  • DXA-skanning af columna lumbalis, hofteregion og distale underarm
• Røntgen af columna thorakolumbalis: Hos alle ældre end 60 år samt ved klinisk mistanke om kompressionsfrakturer i columna
• CT abdomen mhp. vurdering af mulige nyresten/nefrocalcinose
• Ved indikation for parathyrektomi, suppleres med loaklisations diagnostik
  •  Parathyreoideascintigrafi, 11-C-Methionin/18-F-Cholin PET/CT eller 4D CT-skanning og evt. ultralyd af halsen.

Differentialdiagnoser

Årsager til hypercalcæmi når PTH er forhøjet eller i øvre normal område

• Litium-induceret hyperparathyreoidisme
• Thiazid-induceret hyperparathyreoidisme
• Fæokromocytom - katekolaminerne stimulerer PTH-sekretionen
• Tertiær hyperparathyreoidisme
• Familiær hypocalcurisk hypercalcæmi, non-progessiv tilstand.
  • Benign tilstand, som skyldes en calciumreceptor genmutation (autosomal dominant sygdom)
  • Hypocalciuri og normal eller let forhøjet p-PTH
  • Hypercalcæmien forsvinder ikke ved fjernelse af parathyreoidea

Årsager til hypercalcæmi når PTH er lavt

• Artefakt
  • Fejlanalyse i laboratoriet eller langvarig stase ved blodprøvetagning
• Hypercalcæmi ved malignitet - kræft i bryst, lunge, pankreas, uterus, nyrer og hæmatologisk kræft 
  • Knoglemetastaser hyppigst ved bryst og prostatakræft
  • Tumorer som udskiller et parathyreoid hormon-relateret peptid (PTH-rp), som har effekter som PTH
• Sarcoidose og andre granulomatøse lidelser
• Usædvanlig højt indtag af calcium eller D-vitamin
• Hyperthyreose
• Langvarig immobilisering (sengeleje)
• Akut sygdom

Behandling

Behandlingsmål

• Hindre akutte og kroniske komplikationer til hypercalcæmien

Generelt om behandlingen

• Kirurgisk behandling er foreløbig eneste kurative behandling
• Indikationer
  • Moderat til svær hyppercalcæmi, plasma Ca²⁺ > 1,45 mmol/l (albumin korrigeret / total P-calcium > 2,80 mmol/l )
  • Mild hypercalcæmi, Ca²⁺< 1,45 mmol/l (albumin korrigeret / total calcium < 2.80 mmol/l) og:
    • Alder < 50 år
    • Kreatinin clearance (eGFR) < 60 ml/min
    • BMD T-score < - 2,5 i lumbalcolumna, hofte eller distale underarm
    • Anamnese med lavenergifraktur (inkl. kompressionsfraktur i columna)
    • Påvist eller anamnestisk nyresten eller nefrokalcinose
    • Symptomer som sandsynligvis kan tilskrives hypercalcæmi
    • Anden sygdom, som muligvis kan tilskrives (eller kan forværres af) hyperparathyreoid hypercalcæmi (se afsnit om symptomer og fund)
• Effekt af behandlingen
  • Der er fortsat nogen usikkerhed om effekten af behandling af mild hyperparthyeoidisme. Et skandinavisk studie af patienter med mild primær hyperparathyreoidisme viser efter 10 års opfølgning ingen sikre fordele ved operation vs observation.
• Medicinsk behandling
  • Calcimimetika: cinacalcet fører til en normalisering af plasma kalcium hos 70-80 % og et fald i PTH hos 10-20 %. BMD bedres ikke. Effekten på hypercalcæmiske symptomer eller på hårde endepunkter som frakturer, nyresten eller kardiovaskulære komplikationer er ikke belyst i RCT. Gastrointestinale bivirkninger fører ofte til, at behandlingen må seponeres. I udvalgte tilfælde kan behandling evt. forsøges hos symptomatiske patienter hvis:
    • Sygdommen ikke kan kontrolleres ved kirurgisk behandling
    • Kirurgi er kontraindiceret
    • C. parathyreoideae med hyperkalcæmiske symptomer som ikke kan kontrolleres kirurgisk

Håndtering i almen praksis

• Primær hyperparathyreoidisme (PHPT) med forhøjet p-Ca2+  målt ved minimum 2 målinger henvise til vurdering/behandling på sygehuset
• Normocalcæmisk hyperparathyreoidisme, med normalt p-Ca2+ er ikke behandlingskrævende
  • Disse patienter udredes for sekundære årsager til forhøjelse af PTH (d-vitamin mangel, nyresygdom, malabsorbtion, øget renalt tab, medicin der giver øget calcium tab)
  • Disse patienter kan følges med kontrol af kalkværdier/vit D måling,  (f.eks. hver 3-5 år), da der ikke er entydig evidens for, at tilstanden udvikler sig
  • Såfremt der er normale kalktal, er der ikke indikation for løbende kontrol af PTH. Såfremt vit D niveau er lavt bør dette korrigeres, hvorved PTH over tid falder

Råd til patienten

• Patienter med let, asymptomatisk hypercalcæmi rådes til at holde sig aktive, undgå immobilisering og tilrådes rigelig væskeindtag
• Undgåelse eller forsigtighed med brug af thiazid-diuretika, lithium, digoxin, store doser D-vitamin og calciumholdige antacida eller kostilskud

Medicinsk behandling

Mild hypercalcæmi

• Patienter med let asymptomatisk stabil hypercalcæmi kan følges medicinsk med regelmæssige kontroller
  • Vurder udvikling
  • Kontrol af knoglestatus (DXA skanning) 
• Medicinsk behandling med cinacalcet anvendes typisk til patienter med
  • Manglende effekt af operativt indgreb
  • Recidiv efter tidligere operativt indgreb, hvor abnormt parathyreoideavæv ikke kan lokaliseres præoperativt
  • Medicinsk kontraindikation mod operation (sjældent)
  • Cancer parathyroideae

Svær hypercalcæmi med risiko for hypercalcæmisk krise (alle årsager)³

• Hypercalcæmisk krise defineres som:
  • Plasma Ca²⁺> 2,00 mmol/l (albumin korrigeret / total calcium >4,00 mmol/l) , eller
  • Plasma Ca²⁺> 1,80 mmol/l (albumin korrigeret / total calcium >3,70 mmol/l) og samtidig nyopstået eller forværring af kendt nyreinsufficiens, og/eller samtidig symptomer med påvirket almen tilstand 
  • Tilstanden er kendetegnet ved betydelig dehydrering og nyrepåvirkning, elektrolytforstyrrelser og risiko for kardial arrytmi
• Indlægges akut til behandling 

Sekundær/tertiær hyperparathyreoidisme

• Kan ses efter langvarig nyresygdom med nedsat nefrologisk produktion af 1,25 vit D3. Hos disse patienter ses hyperplasi af alle parathyroideakirtler

Kirurgi

• Mere end 80 % af patienterne med primær hyperparathyreoidisme har et solitært adenom, og succesraten ved parathyreoidektomi er 95-97 %
• Indikationer
  • Plasma Ca²⁺ > 1,45 mmol/l (albumin korrigeret / total P-Ca²⁺>2,80 mmol/l)
  • Mild hypercalcæmi Ca²⁺< 1,45 mmol/l (albumin korrigeret /  total P-Ca²⁺ < 2,80 mmol/l ) og:
    • Alder < 50 år
    • Kreatinin clearance (eGFR) < 60 ml/min
    • BMD T-score < - 2,5 i lumbalcolumna, hofte eller distale underarm
    • Anamnese med lavenergifraktur (inkl. kompressionsfraktur i columna) 
    • Påvist eller anamnestisk nyresten eller nefrokalcinose
    • Symptomer som sandsynligvis kan tilskrives hypercalcæmi
    • Anden sygdom, som muligvis kan tilskrives (eller kan forværres af) hyperparathyreoid hypercalcæmi
    • Kan overvejes ved høj urin udskillelse af calcium (> 6,25 mmol/døgn hos kvinder og >7,5 mmol/døgn hos mænd)
• Subtotal parathyreoidektomi
  • Foretages sædvanligvis ved parahtyreoid hyperplasi på grund af kronisk nyreinsufficiens
  • Efter kirurgi kan patienterne udvikle paræstesier eller tetanus (oftest forbigående) som et resultat af det hurtige fald i calcium
• Kirurgi vs konservativ behandling
  • Patienter behandlet kirurgisk har en lavere prævalens af knoglefrakturer og ventrikelulcera
  • Behandlingstypen havde ingen effekt på kardiovaskulær risiko
  • Det kirurgiske indgreb er vellykket hos 90-98 %, når det udføres af en erfaren parathyreoideakirurg
  • Operative risici er recurrensparese, postoperativ hypocalcæmi, infektion, blødning
• Minimal invasiv parathyreoidektomi
  • På baggrund af forbedret billeddiagnostik samt mulighed for intraoperativ parathyroidea-hormonmålinger er der udviklet nye fokuserede minimalt invasive operationsmetoder med såvel konventionel som endoskopisk teknik
  • Forudsætter en præcist lokaliseret tumor i en enkelt parathyreoideakirtel
  • Sammenlignet med konventionel kirurgi giver indgrebet kortere operationstid, kortere sygehusophold, gode kliniske resultater ved brug af samtidig peroperativ PTH måling

Henvisning

• Ved påvist eller mistænkt primær hyperparathyroidisme
  • Henvises til sygehus for vurdering af sygdomsgrad, videre udredning og behandling
  • De fleste patienter har en stabil ækvilibriumshypercalcæmi og kan udredes ambulant. Ved svære tilfælde anbefales dog et akut eller accelereret forløb

Hypercalcæmi/hyperparathyreoidisme

• Akut indlæggelse med subakut operation anbefales ved tegn på hypercalcæmisk krise defineret som:
  
  • Plasma Ca²⁺> 2,00 mmol/l (albumin korrigeret / total calcium >4,00 mmol/l) , eller
  • Plasma Ca²⁺> 1,80 mmol/l (albumin korrigeret / total calcium >3,70 mmol/l) og samtidig nyopstået eller forværing af kendt nyre insufficiens, og/eller samtidig symptomer med påvirket almen tilstand
• Et accelereret udrednings forløb anbefales ved:
  • P-Ca²⁺ > 1,60 mmol/l med samtidig eGFR < 60 ml/min og/eller hypercalcæmiske symptomer
  • Graviditet
• Øvrig henvisning elektivt til endokrinologisk ambulatorium
• Formålet med henvisningen
  • Bekræftende diagnostik? Kirurgi?
  • Patienter bør henvises til medicinsk endokrinolog 
• Sygehistorie
  • Hvornår påvist hypercalcæmi? Progression?
  • Symptomer? Nyresten?
  • Andre sygdomme af relevans?
  • Fast medicin?
  • Kendt osteoporose
• Kliniske fund
  • Almindeligvis ingen
• Supplerende undersøgelser
  • P-calcium og PTH - mindst 2 målinger. Evt. p-fosfat, u-kalcium, u-fosfat, basiske fosfataser, Hgb
  • I fald der findes indikation for operation, foretages lokalisation diagnostik (Parathyreoideascintigrafi, 11-C-Methionin/18-F-Cholin PET/CT eller 4D CT-skanning og evt. ultralyd af halsen)

Opfølgning

Plan

• Hvis der ikke foreligger operationsindikation hos en asymptomatisk patient med PHPT, anbefales årlig kontrol af plasma calcium, kreatinin og d-vitamin, samt DXA-scanning 1 år efter diagnosen og efterfølgende hver 2-3 år.
• Post-operativ medicinsk håndtering af patienter med primær hyperparathyroidisme
  • Umiddelbart postoperativt
    • Dagligt tilskud med calcium (800-1000 mg/dag) i kombination med D-vitamin (20-40 mikrog/dag)
    • Ved lavenergifraktur i columna eller proximale femur iværksættes antiresorptiv behandling, hvor alendronat er førstevalgspræparat
  • 1 år postoperativt
    • Biokemisk kontrol: Plasma calcium, kreatinin, PTH og 25OHD samt evt. (hvis initial forhøjet) urat, Hba1C og kolesterolstatus
    • DXA-skanning: ved osteoporose (T-score < -2,5) iværksættes antiresorptiv behandling, hvor alendronat er førstevalgspræparat
    • Tilskud med calcium og D-vitamin
    • Ved sekundær hyperparathyreoidisme fortsættes tilskudsbehandling
    • Ved indikation for osteoporosebehandling fortsættes tilskudsbehandling
    • Hos patienter med normoparathyreoidisme, blodprøve kontrol mhp. stigning i kalkværdier
    • Evt. justering af anden medicinsk behandling: I nogle kohortestudier er der fundet remission af en række sygdomme som forekommer med øget hyppighed ved PHPT. Det anbefales derfor at revurdere, om der er indikation for (uændret) medicinsk behandling
• Langtidsopfølgning:
  • De fleste patienter kan efter kontrol 1 år postoperativt afsluttes fra sygehusregi
  • Efter operation for sporadisk PHPT er recidivhyppigheden på 3-8 % efter 3-11 års opfølgning, hvorfor der anbefales kontrol af plasma calcium hver 2-3 (-5) år i regi af egen læge
• Patienter med hyperplasi bør følges med 2-5 års interval, idet der er risiko for recidiv

Hvad bør man kontrollere

• Plasma calcium, kreatinin og 25OHD samt evt. (hvis initial forhøjet) urat, Hba1C og kolesterolstatus

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Mange patienter med lette asymptomatiske former vil ikke senere udvikle symptomer
• Sygdommen kan være langsomt progredierende indtil kirurgisk behandling  
• På forskellige tidspunkter kan der forekomme uforklarlige eksacerbationer og partielle remisioner

Komplikationer

• Hjerte og kar
  • Primær hyperparathyreoidisme er associeret med nedsat glukosetolerance, hyperinsulinisme, insulinresistens, hyperlipidæmi, arteriel hypertension, iskæmisk hjertesygdom, rytmeforstyrrelser, cerebrovaskulær sygdom og hjerteinsufficiens
  • Der er fundet holdepunkter for øget dødelighed ubehandlet primær hyperparathyreoidisme
• Nyrer og urinveje
  • Nyresten og nefrocalcinose, men forekomsten er aftagende, fordi diagnosen stilles tidligere end før
  • Stendannelse og obstruktion disponerer til urinvejsinfektioner og kan føre til nyreinsufficiens og uræmi
  • Symptomerne kan være polyuri og polydipsi
  • Efter operation falder risikoen for nyresten kun langsomt, og det tager op til ti år, før den når samme niveau som i baggrundsbefolkningen
• Bevægeapparatet
  • Muskel- og ledsmerter
  • Nedsat kalktæthed i skelettet og eventuelt patologiske frakturer - øget frakturrisiko kan foreligge i op til ti år, før diagnosen primær hyperparathyreoidisme stilles. Frakturrisikoen falder hurtigt efter operation, som udtryk for hurtig remineralisering af skelettet
  • Pseudo-urinsyregigt
• Mavetarm
  • Peptisk ulcus, pankreatit, forstoppelse ses hyppigere end i baggrundsbefolkningen
  • Operation fører til færre mavesår
• CNS
  • Psykiatrisk sygdom som depression, træthed, angst og koncentrationsbesvær, evt. demenssymptomer
  • Operation medfører nogen bedring i symptomerne, men her råder der stor usikkerhed
• Ved hurtig stigning af serum calcium kan der ses sløret sensorium, nyreinsufficiens og hurtig udfældning af calcium i bløddele i kroppen
• Dissemineret calcifikation af hud, bløddele og arterier kan give smertefuld iskæmisk hudnekrose og gangræn, hjertearytmier og respirationsinsufficiens

Prognose

• Prognosen er direkte relateret til graden af nyrepåvirkning
• Morbiditet
  • Knogledefekter vil heles, hvis et parathyreoidea adenom fjernes
  • Tilstedeværelse af pankreatit øger mortaliteten
  • Signifikant nyreskade kan progrediere selv efter fjernelse af et adenom
• Effekt af kirurgi
  • Ved mild sygdom (ioniseret calcium < 1.45 mmol/l eller albumin korrigeret / total calcium < 2.80 mmol/l), er der ikke fundet bedring i livskvalitet, mortalitet, frakturer eller cardiovaskulære hændelser⁴.
  • Ved mere udtalt sygdom angives kirurgi at kurere træthed og bedre symptomer fra knogler, abdomen, urinveje og psykiske gener.
  • Ubehandlede med asymptomatisk tilstand har øget kardiovaskulær mortalitet
  • Patienter med primær hyperparathyreoidisme har en øget risiko for nyrestenssygdom helt op til ti år før operation. Risikoen normaliseres først mere end ti år efter kirurgi
• Overlevelse
  • Der er en sammenhæng mellem forhøjet serum calcium og tidlig død primært af kardiovaskulære lidelser
  • Mortaliteten er faldende som følge af tidligere diagnose
  • Parathyreoide carcinomer er meget sjældne

Baggrundsoplysninger 

Definition

• Primær hyperparathyreoidisme 
  • Er en autonom overproduktion af parathyreoideahormon (PTH)
• Sekundær hyperparathyreoidisme
  • Er øget PTH-produktion, oftest på baggrund af og som kompensation på langvarig hypocalcæmi og evt. hyperplasi af parathyreoideakirtlerne
• Tertiær hyperparathyreoidisme
  • Er hyperplasi og autonom øget PTH sekretion efter langvarig hypocalcæmi

Forekomst

• Er den hyppigste årsag til hypercalcæmi uden for hospitalsregi
• Incidens
  • Incidensen er stigende, måske særligt på grund af øget blodprøvetagning
  • Ca. 1000 tilfælde årligt i DK med primær hyperparathyroidisme⁵
• Der foreligger ikke opdaterede tal for prævalens i Danmark 
• Alder og køn
  
  • Incidensen stiger med alderen, og tilstanden er hyppigst blandt 40-70 årige 
  • Gennemsnitsalderen på diagnosetidspunktet er 55 år
  • Tre gange hyppigere blandt kvinder end mænd
• Relation til nyresten
  • Findes hos 5 % af alle med første nyrestensanfald, hos 15 % af patienterne med recidiverende nyrestensanfald
• Operation
  • I Danmark opereres ca. 800 patienter årligt

Ætiologi og patogenese 

• Hypersekretion af PTH kan skyldes hyperplasi, adenom (eller carcinom - som er meget sjælden)
  • Enkeltstående (et eller to) adenom 85-90 %
  • Multiple adenomer 4 %
  • Hyperplasi (polyglandulær sygdom) 5-10 %
  • Carcinom 0,5-1 %
• Årsagen er i de fleste tilfælde ukendt og kun en mindre del kan forklares med arvelige syndromer eller tidligere bestråling mod halsen

Primær hyperparathyreoidisme 

• Parathyreoide adenomer eller hyperplasi kan være
  • >95 % opstår sporadisk
  • 1-5 % skyldes familiære former: multipel endokrin neoplasi (MEN), familiær isoleret hyperparathyreoidisme, hyperparathyreoidisme-jaw tumor syndrom
  • Del af multipel endokrin neoplasi⁶ 
  • <1 % skyldes carcinomdannelse
    • 5 års overlevelse helt op til 86 %
    • 10 års overlevelse 57 % ved behandlet carcinom 
• Hyperparathyreoidisme giver øget mobilisering af Ca²⁺ fra skelettet, hypercalcæmi og øget udskillelse af calcium og fosfat i nyrerne, hvilket kan føre til stendannelse
  • Mindst 5 % af nyresten er associeret med denne sygdom
  • Diffus parenkymal calcifikation (nefrocalcinose) ses sjældnere
• Kronisk knogleresorption kan give diffus demineralisering, patologiske frakturer eller cystiske knoglelæsioner i hele skelettet (ostitis fibrosa cystica)

Sekundær og tertiær hyperparathyreoidisme

• Ved kronisk nyresvigt med hyperfosfatæmi og nedsat produktion af aktivt vitamin D3 vil absorptionen af calcium aftage og mængden af ioniseret calcium falde (hypocalcæmi)
• Glandulae parathyreoideae vil da stimuleres til vækst og øget sekretion af PTH og calciummobilisering fra skelettet (renal osteodystrofi)
• Denne stimulering kan føre til, at kirtelfunktionen bliver autonom, og tilstanden kaldes da tertiær hyperparathyreoidisme

Carcinom

• Udgør <1 % af primær hyperparathyreoidisme

Disponerende faktorer

• Nyresvigt
• D-vitamin mangel
• Strålebehandling af halsen
• Litiumbehandling

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Information om hyperparathyroidisme

Link til vejledninger

• National behandlingsvejledning fra Dansk Endokrinologisk Selskab:
  • Primær hyperparathyreoidisme
  • MEN 
  Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb
   
• DSAM vejledning 

Illustrationer

Plancher eller tegninger

• Tegning af thyroidea og parathyroidea
• Illustration af PTH og calcium-metabolisme