Sekundær amenoré

Basisoplysninger

Regelmæssige menstruationer er et generelt sundhedstegn hos kvinder. Amenoré skal tages alvorligt, specielt hvis den er udtryk for ovariesvigt. Østrogenmangel har, specielt hos yngre kvinder, alvorlige konsekvenser for livskvalitet og helbredstilstand på sigt.

Definition

• Pause i menstruationerne på tre måneder eller mere hos kvinder med forudgående helt regelmæssige menstruationer
• Pause i menstruation i seks måneder eller mere hos en kvinde, som tidligere har haft uregelmæssige menstruationer
• Graviditet skal være udelukket

Forekomst

• Incidens
  • 8 % af 16-24-årige i løbet af et år
• Sekundær amenoré er hyppigere end primær amenoré

Diagnostisk tankegang

• Primært skal graviditet udelukkes
• Herefter: Menstruation kræver normal funktion på flere endokrinologiske niveauer, og normalt fungerende menstruationscyklus er en god markør for generel sundhed
• Årsager til amenoré kan findes i:
  • Hypothalamus: 35 %
  • Hypofysen: 19 %
  • Ovarie: 40 %
  • Uterus: 5 % - eneste årsag er Ashermans syndrom, dvs. sammenvoksninger i uterus
  • Andet: 1 %
• Mere omfattende udredning end gynækologisk undersøgelse er sjældent indiceret, før tilstanden har varet i et år
• Hos 75 % kommer menstruationerne tilbage inden for 1 år
• Hyppigste årsager
  • Anorexi/idræt/stress
  • Hyperprolaktinæmi
  • Primær ovarialsvigt, herunder præmatur menopause
  • PCOS

Diagnostiske faldgruber

• Graviditet er den hyppigste årsag
• Thyreoideasygdomme 
• Debuterende autoimmune sygdomme
• Spiseforstyrrelser

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Differentialdiagnoser

Graviditet

• Skal altid undersøges/udelukkes!

Hypothalamisk amenoré

• I langt de fleste tilfælde er der ingen organisk årsag, dvs. det drejer sig om en funktionel hypothalamisk amenoré
• GnRH-sekretionen forstyrres, hvilket medfører sekundær ovariesvigt. Ægløsningen udebliver og østrogenproduktionen er lav eller ikke til stede
• Hyppige årsager er anoreksi, overdreven træning, stress, stort vægttab
• Hormonprøver: Lav FSH og østradiol (hypogonadotrop hypogonadisme)
• Mange tilfælde svinder spontant
• Primær behandling er at eliminere den udløsende faktor
• Kvinder med en kendt udløsende faktor har end bedre prognose end kvinder med idiopatisk tilstand

Anorexia nervosa 

• Angst for at tage på, der medfører lavt kalorieindtag, overaktivitet bl.a. i form af fysisk træning, inducerede opkastninger, brug af laksantia
• Forstyrret kropsopfattelse
• Rammer ca. 1 % af den kvindelige befolkning, oftest unge teenagere
• Vær også obs på orthoreksi, dvs. særdeles restriktive spisevaner (kun raw food, veganere mm.)
• Amenoré opstår ofte, når kroppens fedtprocent <18
• Normal eller let nedsat FSH, normal prolaktin, lavt østrogenniveau
• Menstruationerne kommer oftest tilbage, når fedtprocenten når op over 24 

Overdreven træning

• "Female athlete triad" defineres som et syndrom omfattende lavt kalorieindtag, menstruationsforstyrrelser og osteoporose¹
• Alle symptomer behøver ikke være til stede
• Rammer oftest yngre inden for sportsgrene, der kræver stor udholdenhed (langdistanceløb) eller lægger vægt på kroppens udseende (kunstskøjteløb, ballet)
• Kan have livslange helbredsmæssige konsekvenser
• Stor fysisk aktivitet er ikke nok til at beskytte yngre kvinder mod osteoporose som følge af østrogenmangel
• Behandlingsmålet er øget fedtprocent: mindske aktiviteten, øge kalorieindtaget

Seponering af p-piller

• Menstruationen kan udeblive i nogle måneder efter seponering af p-piller
• P-pillebrug medfører ikke vedvarende ændring af menstruationscyklus
• Observer, at blodprøverne hos en kvinde, der tager p-piller, viser hypogonadotrop hypogonadisme (fordi østrogenet i p-piller oftest er etinyløstradiol, som analyse for østriol ikke fanger)

Hypofyseært udløst amenoré

• Den hyppigste årsag (90 %) er hyperprolaktinæmi, som kan skyldes overproduktion pga. et adenom eller nedsat hæmning pga. behandling med psykofarmaka
• Brug af opioider
• Sjældne årsager er autoimmun sygdom, sarcoidose og Sheehans syndrom
• Hormonundersøgelse viser lav FSH og østradiol (hypogonadotrop hypogonadisme)

Prolaktinom

• Øget prolaktin fører til forstyrret GnRH, som igen medfører lavt FSH og LH-niveau. Lave gonadotropiner reducerer ovariefunktionen og dermed også østradiolproduktionen
• Hos mange kvinder er amenoré det eneste symptom, men galaktoré (30 %), svækket libido, tørhed i skeden og osteoporose (efter lang tid) forekommer
• Hormonanalyser viser højt prolaktin, lav FSH, LH og østradiol
• Prolaktinom visualiseres ved MR af hypofysen med kontrast
• Graviditet giver også hyperprolaktinæmi, men da med højt østrogen, primært østriol (dannet i placenta)
• Medicinsk behandling med cabergolin som førstevalg, dosis titreres efter ændringer i prolaktin
• Kirurgi er meget sjældent indiceret

Ovarielt udløst amenoré

Primær ovarialsvigt (præmatur menopause)²

• Menopause før 40-årsalderen. Rammer ca. 1 % af den kvindelige befolkning
• Ætiologien er ukendt hos 90 %
• Den hyppigste genetiske årsag er Turners syndrom (oftest mosaik ved sekundær amenoré)
• Andre årsager er kirurgisk intervention på ovarier, stråle- og kemoterapi
• Hos hver anden findes intermitterende fungerende ovarier, dvs. at ovulation ikke er udelukket
• Hormonprøver: Lav østradiol, forhøjet FSH og LH, normal prolaktin
• Bør undersøges for thyreoideasygdom (TSH, TPO)
• Måling af HbA1c og morgen-kortisol med henblik på andre årsager overvejes, især hos yngre
• Ubehandlet er der øget risiko for osteoporose, arteriosklerose, seksuel dysfunktion, symptomer fra tørre slimhinder, kognitiv hæmning og demens
• Behandlingen er substitution med østrogen/gestagen til naturlig menopausealder
• Opfølgning
  • Ca. 20-40 % af kvinder med præmatur menopause vil udvikle en anden autoimmun tilstand, derfor bør disse kvinder kontrolleres en gang årligt
  • Hos kvinder under 30 år bør der tages en kromosomanalyse for at udelukke et Y-kromosom og dermed behov for at fjerne gonadalt væv
  • Ovariebiopsi eller antiovarie antistof-test kan næppe bidrage

Andre tilstande

Polycystisk ovariesyndrom

• En relativ sjælden årsag til sekundær amenoré (4 % af tilfældene), PCOS giver hyppigere oligomenoré
• En hyperandrogen og normogonadotrop (se dog nedenfor) tilstand med ovulationsforstyrrelser
• Symptomerne kan ud over uregelmæssige blødninger være hirsutisme (60 %), overvægt (35 %), akne (30 %)
• Ovarierne er normale ved palpation, men ultrasonisk ses polycystiske ovarier
• Hormonanalyser viser let øgede androgener, forhøjet LH og normal FSH, lav SHBG
• Typisk er LH/FSH-ratio > 2-3
• Østrogenniveauet er i normalområdet

Hypothyreose

• Oftest blandt midaldrende og ældre kvinder
• Typiske symptomer er manglende initiativ, kuldeintolerance, muskelsmerter, øget søvnbehov, vægtstigning (som regel moderat), obstipation, svimmelhed, paræstesier, hårtab, dyb stemme
• Mild hypotyreose er oftere forbundet med hypermenoré eller oligomenoré end med amenoré. Behandling af hypotyreose vil almindeligvis genoprette menstruation, men det kan tage mange måneder
• Kliniske fund er tør og kølig hud, tørt og spaltet hår, sprøde og tynde negle, periorbitale ødemer, bradykardi, langsomme senereflekser, psykomotorisk træghed
• Blodprøver viser typisk høj TSH og lav T4

Hypogonadotrop hypogonadisme

• Hypotalamisk amenoré er forbundet med ændringer i udskillelsen af gonadotropin-frigørende-hormon (GnRH) og forstyrrelser i hypotalamus-hypofyse-ovarie aksen
• Tilstanden skyldes stort vægttab, intens fysisk eller psykisk belastning eller stress
• Andre årsager er: Anoreksi eller bulimi. CNS-tumor. Kronisk sygdom som kronisk nyresvigt, diabetes, immundefekter, inflammatoriske tarmsygdomme, thyreoideasygdom, alvorlig depression, følger efter bestråling eller andre former for beskadigelse af cerebrum - herunder Sheehans syndrom
• Mekanisme, hvorved stress eller vægttab påvirker udskillelsen af GnRH kendes ikke i detaljer
• Behandling afhænger af årsagen

Normogonadotrop hypogonadisme

• De to hyppigste årsager er obstruktion i genitalkanalen eller hyperandrogen kronisk anovulation
• Obstruktion
  • Hyppigst er Ashermans syndrom med intrauterine synekkier og ardannelse, almindeligvis efter udskrabning eller endometrit. Diagnosen kan stilles ved hysterosalpingografi, hysteroskopi eller sonohysterografi (vandskanning)
  • Andre årsager er cervikal stenose og obstruktive myomer eller polypper
• Hyperandrogen anovulation
  • Polycystisk ovariesyndrom er den hyppigste årsagen (se ovenfor)
  • Andre årsager kan være Cushings sygdom, akromegali, androgenproducerende tumor (ovarial eller adrenal), eksogene androgener, non-klassisk kongenit adrenal hyperplasi, thyreoideasygdom

Sygehistorie

Centrale elementer

Graviditet?

• Seksuel aktivitet/prævention

Menarche og menstruationsanamnese

• Foreligger primær eller sekundær amenoré, tidligere blødningsmønster

Medikamentanvendelse

• Særlig psykofarmaka kan forårsage hyperprolaktinæmi og dermed amenoré
• Narkotikamisbrug

Vægttab?

• Overdreven slankekur, spiseforstyrrelser som anoreksi/bulimi/orthoreksi

Fysisk aktivitet

• Høj træningsaktivitet, konkurrencesport?

Psykisk stress

• Spørg efter rejser, psykiske belastninger, ændringer i livssituation (flyttet hjemmefra, eksamenslæsning, kæresteproblemer)
• Tænk anoreksi eller bulimi og vær obs på generelt restriktive spisevaner

Tidligere kemoterapi eller strålebehandling

• Rettet mod CNS
  • Kan give hypothalamisk amenoré
• I bækkenet
  • Kan give præmatur ovariesvigt

Andre symptomer?

• Øget hårvækst, akne - tænk polycystisk ovariesyndrom
• Brystspænding, sekretion fra brysterne (klar og mælkelignende væske kan være normalt - især hos kvinder der tidligere har ammet) og negativ graviditetstest - tænk prolaktinom (hypofystetumor)
• Symptomer og tegn på hypothyreose eller hyperthyreose - tænk thyreoideasygdom
• Vasomotoriske symptomer, tørre slimhinder - tænk præmatur ovariesvigt
• Hovedpine, synsforstyrrelser, udtalt tørst - tænk hypofysetumor

Klinisk undersøgelse

Generelt

• Ernæringstilstand
  • Mål højde og vægt, beregn BMI - vurder muligheden for polycystisk ovariesyndrom
• Kliniske tegn på hyper- eller hypothyreose
• Tegn til virilisering
  • Hirsutisme, akne, hypertrikose, klitorishypertrofi
  • Tænk Cushings syndrom eller androgenproducerende tumor
• Gynækologisk undersøgelse - atrofiske vaginalslimhinder?

Supplerende undersøgelser

I almen praksis

• Graviditetstest

Hormonprøver

• Ingen værdi hos kvinder i hormonbehandling, inkl. p-piller: P-pillepause i mindst tre måneder før hormonprøver!
• Østradiol, FSH, LH, PRL, TSH, FT4
• Ved klinisk mistanke om PCOS SHBG, testosteron, androstendion, DHEAS, 17-OH-progesteron
• Høj FSH, lav østradiol: Diagnosen er primær ovarialsvigt
• Lav FSH, lav østradiol: Hypofyse/hypothalamussvigt, fx anoreksi (eller p-pillebrug)
• Høj prolaktin: Gentag, hvis forhøjelsen kun er marginal
• Høj prolaktin, høj østradiol: Kvinden er gravid
• Høj DHEAS kan give mistanke om androgenproducerende tumor i binyrerne
• Hypothyreose
  • Risikoen for amenoré er lavere ved subklinisk hypothyreose end ved åbenbar hypothyreose
  • Effekten af subklinisk hypothyreose på menstruation og fertilitet er uklar
  • Bemærk, at unormale thyreoideahormoner kan påvirke prolaktin-niveauet

Andre undersøgelser

• Ultralyd ved mistanke om polycystisk ovariesyndrom
• MR af cerebrum ved mistanke om sygdom i hypofysen
  • Ved fund af adenom, jf. tiltag nedenfor

Tiltag og råd

Henvisninger

• Når udredningen tyder på somatisk årsag
• Ved alvorlig spiseforstyrrelse
• Ved menopause før 40-årsalderen
• Ved to unormale prolaktinværdier
• Ved graviditetsønske

Råd

• Ved normal klinisk undersøgelse og normale hormonværdier bør situationen ses an og kvinden beroliges. Det indikerer, at amenoréen er psykogen
• Ved sekundær amenoré med varighed over et år uden påvist årsag bør substitutionsbehandling med østrogen og gestagen gives indtil 50-årsalderen
• Transdermal østradiol er førstevalg ved substitutionsbehandling. Ved bevaret uterus kan denne kombineres med hormonspiral eller peroral cyklisk gestagen
• Ved behov for substitutionsbehandling bør man udover østrogen / gestagen overveje testosterontilskud, hvis kvinden har mistet lysten til seksuel aktivitet
• Kvinden skal anbefales en generelt sund livsstil, normal vægt, rygeophør og fysisk aktivitet
• Osteoporoseprofylakse:
  • Totalt dagligt indtag: 800 mg calcium og 800 IE D-vitamin

Illustrationer

Plancher eller tegninger

• Sidebillede af genitalia interna
• Palpation af livmoder