Thromboemboliske sygdomme og cancer

Basisoplysninger

Definition

• Cancer associeret trombose (CAT) omfatter hel eller delvis aflukning af en dyb vene 
• CAT er hyppigst lokaliseret i underekstremiteter eller lunger, men kan forekomme som atypisk dyb vene trombose på hals, i abdomen, genitalia m.m., evt. i forbindelse med intravenøse katetre
• Atypiske venetromboser forekommer hyppigere hos patienter med malign sygdom
• Som for venøs tromboemboli hos patienter uden malign sygdom kan sværhedsgraden variere betydeligt og der ses ikke sjældent beskedne symptomer hos patienter med udbredte billeddiagnostiske forandringer
• Der er ikke konsensus om definitionen af aktiv cancer, men i Dansk Selskabs for Trombose og Hæmostases rapport om cancer associeret trombose¹ anvendes følgende definition, stammende fra medicinrådet²
• For patienter med solide tumores:
  • Cancer diagnosticeret inden for de seneste 6 måneder
  • Non-resektabel eller ikke radikalt opereret cancer
  • Ubehandlelige tumorer
  • Metastaserende cancer
  • Pågående antineoplastisk behandling 
  • Recidiv af cancer

Forekomst

• Incidensen af venøs tromboemboli er rapporteret ca. 7 gange højere hos indlagte patienter med aktiv cancer sammenlignet med patienter uden cancer ³
• Der ses en markant øget cancerincidens i løbet af det første år efter idiopatisk venøs tromboemboli ⁴
• Diagnosticeres hyppigere med tilfældigt opdagede (incidentielle) venøse tromboser, oftest i forbindelse med statusskanninger sammenlignet med patienter uden cancer
• Er oftere lokaliseret på atypiske lokalisationer (andre steder end ben og lunger) sammenlignet med patienter uden cancer

Ætiologi, patogenese og disponerende faktorer

• Den biologiske sammenhæng mellem venøs tromboemboli og cancer er kompleks og et samspil mellem:

1. Generelle risikofaktorer: Alder, køn, immobilisering, tidligere venøs tromboemboli, infektion og inflammation
2. Cancerspecifikke faktorer: Cancertype (hyppigere hos patienter med primær cerebral cancer, pancreas-cancer, lunge-cancer, hæmatologisk cancer og kolorektal-cancer), cancerstadie (størst risiko ved mere avanceret cancerstadie), tid siden cancerdiagnose (højest risiko tættest på diagnosen)
3. Behandlingsspecifikke faktorer: Kirurgi, medicinsk onkologisk behandling – herunder kemoterapi, blodtransfusion og intravenøse katetre 

Sammenhængen kan inddeles i 3 kategorier (Virchows triade):

1. Hyperkoagulabilitet
   Cancerceller kan aktivere koagulationssystemet og trombocytterne via. produktion af prokoagulante og anti-fibrinolotyiske protein samt eksponere vævsfaktor, hvilket øger risikoen for trombose
2. Endotelskade
   Inflammatorisk påvirkning og gennemvækst af tumor kan føre til endotelskade
3. Stase
   Obstruktion af blodstrømmen via direkte kompression eller immobilitet

Kliniske fund

• Bestemt af lokalisation af den venøse trombose
• Ikke sjældent diskrete eller ingen symptomer, især ved splankniske venøse tromber
• Underekstremitets DVT: Unilateral hævelse, ømhed, varme, ødem. Bilateral DVT sjælden, men kan ses
• Ved LE: Åndenød, brystsmerter, hæmoptyse, synkope, hoste, hjertebanken, hypoksi og sinustakykardi

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Ved mistanke om CAT i almen praksis henvises patienten til akut vurdering på sygehus

Videre udredning på sygehus

• Udredning bestemmes af lokalisation for trombosen, omfatter standardblodprøver (hæmoglobin, elektrolytter, kreatinin, levertal, trombocytter, INR) samt D-dimer og billeddiagnostisk (hyppigst UL eller CT)
• Ved UE DVT: D-dimer og ultralydsskanning
• Ved LE: A-punktur, rtg. af thorax, D-dimer, EKG og billeddiagnostik – hyppigst CT skanning af thorax med kontrast. Supplering med ekkokardiografi og troponin måling som led i risikovurdering overvejes i tilfælde af akut symptomatisk debut og hvis risikovurdering vurderes at kunne have terapeutisk konsekvens

Differentialdiagnoser

• Ved UE DVT: Erysipelas, Baker cyste, venøs insufficiens, traume
• Ved LE: Akut hjerteinfarkt, akut pericarditis, lungeødem, aortadissektion og hjertetamponade, pneumoni, pneumothorax, pleuritis, hyperventilationsanfald, astma, exacerbation af KOL, akut abdomen (med diafragmal irritation), shock (5-7 % af LE debuterer med shock/nærbesvimelse/besvimelse)

Behandling

Behandlingsmål

• Forhindre trombe-udbredning
• Bedre symptomer
• Forebygge recidiv

Håndtering i almen praksis

• Behandling opstartes som hovedregel i specialiseret enhed, men som følge af de herunder beskrevne komplikationer, er et godt samarbejde med patients praktiserende læge ofte meget vigtigt
• Patienter vil ofte søge egen læge med spørgsmål
• Praktiserende læge vil ofte spille en aktiv rolle vedr. konstatering af komplikationer til behandling, kontrol af blodprøver m.m.
• Derudover er opmærksom på interaktioner mellem blodfortyndende behandling og øvrig medicinsk behandling selvfølgelig væsentlig (f.eks. NSAID, svampemidler, antivirale midler)

Råd til patienten

• God compliance
• Følge kontroller
• Kontakte tromboseklinik/stamafdeling eller egen læge i tilfælde af:
  • Tegn på blødning eller nye/forværrede/ændrede symptomer eller relevant interkurrent sygdom
  • Tvivl om mulige interaktioner mellem blodfortyndende behandling og igangværende eller planlagt anden medicinsk behandling, herunder onkologisk behandling kan man konsultere tromboseklinik. Interaktioner vil typisk vurderes via cat-app.dk, kontakt til farmakologisk afd. eller vurdering af produktresumé
  • Invasive indgreb/procedurer og tvivl om pauseringsplan kan tromboseklinik kontaktes. - her kan man rådføre sig med PRAB-app på DSTH.dk (kan også downloades gratis via google Play eller App Store)

Medicinsk behandling

• Behandling omfatter antitrombotisk behandling med lav molekylært heparin (LMH) eller DOAK efter nedenstående retningslinier
  • DOAK (apixaban, edoxaban eller rivaroxaban) er 1. valg til størstedelen af patienterne under hensyntagen til interaktion, trombocytter og organfunktion (lever og nyrer). Randomiserede studier har vist lavere risiko for ny VTE ved behandling med DOAK sammenlignet med LMH. DOAK medfører let øget risiko for mindre blødningere (epistaxis, nedre GI blødning og hæmaturi). Sammenlignet med LMH. LMH kan overvejes i stedet for DOAK i tilfælde af betydende interaktioner, høj blødningsrisiko hos patienter (f.eks. nylig, recidiverende eller livstruende blødning)
  • Ved recidiverende blødning kan forsøges skift til eliquis eller LMH hvis patienter. er i behandling med eliquis
  • Ved LMH  anvendes dalteparin eller tinzaparin, begge doseret x 1 daglig dosering (for patienter med normal nyrefunktion):
    • Tinzaparin: 175 IE/kg s.c. x 1
    • Dalteparin: 200 IE/kg s.c. x 1 med reduktion til 150 IE/kg x 1 efter 1 mg
    • Ved GFR 20-30 skal man overveje dosisreduktion, typisk i form af halvering af dosis
  • Måling af trombocytter mhp. heparin induceret trombocytopeni (HIT) kan foretages efter 4 uger og ellers kun ved klinisk mistanke herom

• VKA kan fortsat i udvalgte (sjældne) tilfælde være en mulighed i hvis pt. ikke kan tolerere injektionsbehandling og DOAK-behandling er kontraindiceret. Aktiv onkologisk behandling og behov for invasive procedurer taler imod VKA behandling og man bør sikre sig velreguleret TTI (tid i terapeutisk interval). Sammenlignet med VKA medfører LMH halvering af recidivrisikoen

Behandlingsvarighed

• Efter CAT anbefales AK-behandling, så længe patienten har ”aktiv cancer” og/eller modtager kræftbehandling
• Patienter med CAT og kræft uden mulighed for helbredelse anbefales livslang AK-behandling. I tilfælde af præterminal eller terminal tilstand vurderes indikationen individuelt
• Ved incidentiel VTE og kateterrelateret VTE anbefales ikke forlænget behandling ud over 3-6 måneder
• Patienter med indikation for forlænget behandling kan som udgangspunkt reduceres til apixaban i profylaksedosis efter den initielle behandling (minimum 6 måneder)
• Der foretages en individuel vurdering af varigheden af komplet remission af cancersygdommen, før evt. seponering af AK-behandling

Behandling af VTE recidiv

• Det er vigtigt at skelne mellem resttrombose og VTE-recidiv ved hjælp af symptomer, billeddiagnostik og D-dimer
• Ved suboptimal AK-behandling optimeres behandlingen
• Behandlingssvigt på DOAK eller VKA: skift til terapeutisk LMH
• Behandlingssvigt på LMH: dosis af LMH kan øges med 20-25 %. Supraterapeutisk dosering af LMH i > 6 uger frarådes
• Udredning for cancerprogression kan overvejes, hvis det vurderes at kunne få terapeutisk konsekvens
• Patientpræference og hensyntagen til livskvalitet er meget væsentlig for behandlingsvalget

Anden behandling

• Kompression sv.t. ben eller arm

Kirurgi/Invasiv behandling

• Hvad angår invasive behandlingsmuligheder (trombolyse/trombektomi, kateterdiregeret trombolyse) er der principielt samme indikation for patienter uden cancer. I praksis vil man dog ofte være mere tilbageholdende hermed pga. blødningsrisiko og komorbiditet
• Før overvejelse af invasive indgreb er det derfor nødvendigt at fastlægge behandlingsniveau med deltagelse af onkolog samt have klarlagt patienternes egne præferencer, om muligt

Forebyggende behandling

• Alle kræftpatienter bør vurderes med hensyn til tromboserisiko
• Indlagte kræftpatienter, der er immobiliserede, bør tilbydes tromboseprofylakse, fortrinsvis med LMH 
• Undgå immobilisation
• Ved tilfælde af immobillisation - Kompressionsstrømper
• At patienten er velhydreret – obs. kvalme og opkastning
• Venepumpeøvelser
• Tromboseprofylakse i form af LMH, rivaroxaban eller apixaban bør overvejes hos ambulante patienter med høj tromboserisiko (Khorana-score ≥ 2), der påbegynder systemisk antineoplastisk behandling. Khorana-scoren er et valideret instrument til identifikation af patienter med lav, moderat eller høj risiko for VTE
• Profylakse i forbindelse med invasive procedurer følger retningslinjer for det pågældende indgreb

Opfølgning

Plan

• Man bør sikre sig at der foreligger plan for behandlingsvarighed og behandlingstype og at patienterne er velinformeret herom
• Der vil ikke sjældent (og hyppigere end hos patienter uden malign sygdom) være behov for justering af behandlingen, hyppigst som følge af
  
  • Ændret patientpræference, komplikationer (recidiv, blødning, bivirkninger)
  • Ændring i den onkologisk behandling,
  • Interkurrent sygdom (f.eks. påvirkning af nyrefunktion, leverfunktion, hæmatologi)
  • Patientens almentilstand (performancestatus)

Hvad bør man kontrollere?

• Blodprøver – hgb, elektrolytter, kreatinin, levertal, trombocytter
• Compliance og at patienten er velinformeret
• Bivirkninger, herunder tegn på komplikationer – tegn på blødning eller recidiv
• Ændringer i den øvrige behandling med fokus på interaktioner:
  • Onkologisk behandling
  • Øvrige medicinske behandling (svampemidler, NSAID, antiviral behandling m.m.)
• Behov for gastroprotektiv behandling (protonpumpehæmmer)
• Korrekt dosering i relation til alder, vægt, nyrefunktion (en del patienter har svingende nyrefunktion)

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Der er relativt hyppigt brug for justering eller skift af patienternes blodfortyndende behandling
• Derudover er en multidiciplinær tilgang nødvendig med deltagelse af relevante sygehusspecialer (onkologer, kirurger, neurologer, anæstesilæger, palliationslæger m.fl.)
• Som følge heraf anbefales behandling af pt. med CAT forankret i en specialiseret enhed (f.eks. tromboseklinik), med erfaring og interesse i at behandle disse patienter
• Individualiseret behandling er meget væsentlig. En del CAT patienter vil være i palliativt forløb og derfor behandlingspræferencer og livskvalitet er meget væsentlig

Komplikationer

• Blødning er ca. dobbelt så hyppig hos CAT patienter med malign sygdom sammenlignet med patienter uden VTE
• Risikoen for recidiv for venøs tromboemboli er ca. 4 gange højere hos pt. med cancer
• Grunden til den øgede komplikationsrate hos cancerpatienter med VTE omfatter:
  • Øget komorbiditet
  • Farmakologiske interaktioner
  • Varierende lægemiddeloptagelse (pga. kvalme, opkastning, diarré)
  • Invasive indgreb som led i udredning eller behandling
  • Infektioner
  • Trombocytopeni
  • Nyrefunktionsnedsættelse
  • Leverfunktionsnedsættelse
  • Anæmi
  • Immobilisation
  • Gastrointestinal blødning

Prognose

• Kombinationen af VTE og cancer medfører en betydelig forværring af prognosen ⁵
• Næst efter cancersygdommen er VTE og infektion de hyppigste dødsårsager hos patienter med malign sygdom ^6,7

ICPC-2

ICD-10

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig information

• Veneblodpropper ved cancer

Link til vejledninger

• Cancer og venøs tromboembolisme – DSTH.dk (ikke publiceret endnu)
• National behandlingsvejledning, kap 12, Dansk Cardiologisk Selskab, www.cardio.dk
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb