Lægehåndbogen

Cryptokokkose

Ann-Brit Eg Hansen

speciallæge

Resumé

Diagnose

  • Cryptokokkose manifesterer sig oftest som cryptokokmeningitis 
  • Optræder primært hos personer med prædisponerende faktorer i form af fremskreden HIV-infektion eller anden immundefekt
  • Påvisning af cryptokkokker i spinalvæske eller blod bekræfter diagnosen

Behandling

  • Cryptokokmeningitis behandles med amphotericin B og flucytosin i minimum 2 uger. Efter sikkert terapirespons skiftes til fluconazol med samlet behandlingstid på 6-8 uger
  • Moderat sygdom, som ikke involverer CNS, kan ofte behandles med fluconazol som monoterapi

Henvisning

  • Udredning og behandling foregår på sygehus i infektionsmedicinsk regi

Seneste væsentlige ændringer

  • Tilføjelse om screening for subklinisk sygdom hos personer med ubehandlet fremskreden HIV-infektion:
  • Personer, der præsenterer sig med ubehandlet HIV-infektion og CD4-tal mindre end 200 celler/mm3 bør screenes for cryptokokantigen i blod
  • Alle patienter med HIV og kryptokok-antigenæmi bør vurderes og undersøges for cryptokokkose og behandles i henhold til kliniske fund

Diagnose

Diagnostiske kriterier

  • Påvisning af cryptokkokker i spinalvæske eller blod bekræfter diagnosen, oftest hos person med immundefekt 

Sygehistorie

  • Dissemineret sygdom kan involvere hvilket som helst organ, men sygdom i centralnervesystemet (cryptokokmeningitis) dominerer
  • Cryptokokmeningitis manifesterer sig som subakut meningoencephalitis
  • De initiale symptomer er gerne milde og uspecifikke og har ikke sjældent et intermitterende forløb
  • Hovedpine, påvirket almentilstand, feber og efterhånden fokale neurologiske symptomer forekommer
  • Forvirring og andre mentale forandringer og hjernenerveudfald, kvalme og opkastninger ses, efterhånden som sygdommen progredierer
  • I mindre end halvdelen af tilfældene er der nakkestivhed
  • Symptomerne og forløbet er afhængig af værtens immunforsvar

Kliniske fund

  • Symptomer på meningoencephalitis
  • Nakkestivhed og andre meningeale fund optræder hos ca. 50 %, men er sjældnere hos HIV-patienter
  • Der kan være påvirket bevidsthedsniveau eller kranienerveudfald
  • 10-15 % får hudlæsioner

Supplerende undersøgelser i almen praksis

  • Det vigtigste er at tænke på diagnosen, når patienter med HIV-infektion eller andre prædisponerende faktorer får uklare symptomer fra centralnervesystemet
  • Udredning foregår på sygehus

Undersøgelser på sygehus

  • Lumbalpunktur
    • Fund af cryptokokker i spinalvæske ved PCR, antigentest, mikroskopi efter tuschfarvning eller ved dyrkning
    • Ofte svært forhøjet intrakranielt tryk
    • Variabel pleocytose, hiv-inficerede kan have normale celletal
    • Øget protein og nedsat glukose
  • Bloddyrkning
    • Kan give vækst af cryptokokker

Mikrobiologisk diagnostik

  • Cryptococcus antigentest udført på blod og spinalvæske. 
    • Antigenpåvisning i blod er nyttig og har høj sensitivitet ved diagnostik af cryptokokmeningitis hos HIV-patienter. Kan give meget hurtigt svar
  • Mikroskopi af spinalvæske (tuschfarvning), dyrkning af blod og spinalvæske  
  • Ved meningitis er spinalvæske det bedste medie at undersøge

Differentialdiagnoser

  • Cerebrale eller meningeale metastaser
  • Kronisk meningoencefalitis af anden årsag særligt tuberkuløs meningitis
  • Ved Hodgkin's sygdom
    • Er intrakraniale metastaser sjældne, mens komplicerende infektioner i centralnervesystemet forekommer hyppigere
  • Ved non-Hodgkin's sygdom
    • Neoplastisk meningitis

Behandling

Behandlingsmål

  • Sanere infektion

Generelt om behandlingen

  • Antimikrobiel behandling1
  • Tidlig diagnostik og behandling kan være afgørende for udfaldet
  • Ved cryptokokmeningitis og tegn på forhøjet intrakranielt tryk bedres prognosen ved gentagen terapeutisk lumbalpunktur for at nedsætte det forhøjede intrakranielle tryk2   

Medicinsk behandling

  • Ved cryptokokmeningitis
    • Liposomal amphotericin B i kombination med flucytosin i minimum 2 uger
    • Efter terapirespons overgang til fluconazol til samlet behandlingstid 6-8 uger
    • Dexamethason bør ikke anvendes som tillæg til den initiale antifungale behandling, da behandling med dexamethason er associeret med flere neurologiske sequelae3
  • Moderat sygdom, som ikke involverer CNS
    • Kan ofte behandles med fluconazol som monoterapi
    • Hos hiv-smittede patienter med tidligere cryptokoksygdom gives profylakse med fluconazol, indtil CD4-tallet >200 celler/mikroliter

Andre medicinske behandlinger

  • Hos patienter med HIV, påbegyndes hiv-behandling efter mindst fire ugers antifungal behandling4

Anden behandling

  • Ved cryptokokmeningitis og tegn på forhøjet intrakranielt tryk foretages gentagen terapeutisk lumbalpunktur for at nedsætte det forhøjede intrakranielle tryk

Forebyggende behandling

  • Generelt gives ikke forebyggende behandling, men ved tidligere cryptokoksygdom kan gives sekundær profylakse
  • Personer, der præsenterer sig med ubehandlet HIV-infektion og CD4-tal mindre end 200 celler/mm3 bør screenes for cryptokokantigen i blod1
  • Alle patienter med HIV og kryptokok-antigenæmi bør vurderes og undersøges for cryptokokkose og behandles i henhold til kliniske fund

Henvisning

  • Ved mistanke om cryptokokkose henvises til infektionsmedicinsk afdeling 

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

  • Cryptokokmeningitis kræver langvarig behandling og monitorering for komplikationer 

Komplikationer

  • Under behandlingen kan opstå komplikationer sekundært til forhøjet intrakranielt tryk. Forhøjet intrakranelt tryk kan være tilstede på diagnosetidspunktet, eller opstå efter flere ugers behandling som led i et Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS)
  • Ved tegn til forhøjet intrakranielt tryk foretages terapeutisk lumbalpunktur

Prognose

  • Ubehandlet er cryptokokmeningitis en sygdom med 100 % dødelighed
    • Hvis diagnosen stilles tidligt, behandlingen følger anbefalede retningslinjer, og den underliggende sygdom er under kontrol, kan de fleste cryptokokinfektioner helbredes
    • Men selv med optimal behandling er mortaliteten fortsat på 10-20 % 
  • Faktorer, som indikerer dårlig prognose er5
    • Aktiviteten i den underliggende sygdom
    • Manglende pleocytose i spinalvæsken
    • Højt initialt antigenniveau i enten serum eller i spinalvæske
    • Tilstedeværelse af sygdom uden for nervesystemet

Baggrundsoplysninger

Definition

  • Invasiv infektion forårsaget af gærsvampene Cryptococcus neoformans og Cryptococcus gattii
  • Ses næsten udelukkende hos immundefekte - blandt andet hos hiv-inficerede og efter organtransplantation 
  • Primærinfektionen i lungerne er ofte asymptomatisk; dissemineret sygdom manifesterer sig oftest som meningitis6

Forekomst

  • Incidensen af cryptokokkose steg parallelt med prævalensen af HIV-infektion
  • I Europa og Nordamerika faldt incidensen af cryptokokmeningitis dramatisk efter indførslen af effektiv antiretroviral behandling. Specielt i Afrika syd for Sahara er cryotokokmeningitis fortsat en hyppig AIDS-definerende sygdom. På verdensplan ses fortsat omkring 1 million nye tilfælde årligt 
  • I Danmark er mange patienter med cryptokokkose HIV-inficerede: Aktuelt ses mindre end fem tilfælde årligt7,8

Ætiologi og patogenese

  • C. neoformans  forårsager hovedparten af humane infektioner
  • C. neoformans er en lavvirulent gærsvamp, som findes vidt udbredt i naturen i jorden, i rådnende træ og i fugleafføring; forårsager sygdom hos personer med nedsat cellulært immunforsvar
  • C. gattii er sjældnere, findes primært i tropiske og subtropiske områder (bl.a. Australien og Papua New Guinea), men forekommer også i Britisk Columbia og nordvestlige USA

Værtens immunforsvar

  • De vigtigste disponerende faktorer for cryptokoksygdom er HIV-infektion, steroidbehandling, organtransplantation, kronisk leukæmi, lymfom og sarkoidose
  • Risikogrupperne illustrerer det cellemedierede immunforsvars betydning for normal resistens mod cryptokokkose
  • Elimination af cryptokokker kræver mobilisering og aktivering af makrofager og andre effektorceller; dette sker ved, at der udvikles T-hjælperceller af Th1-type, som producerer cytokiner bl.a. IL-2, TNF-alfa og interferon-gamma
  • Virulente stammer af C. neoformans stimulerer ikke til frigørelse af disse cytokiner
  • Derimod kan svampens kapselantigen inducere frigørelse af IL-10 og dermed en forskydning af cytokinbalancen i Th2-retning, hvorved der sker en nedregulering af det cellemedierede immunforsvar
  • Th2-hjælperceller producerer andre cytokiner, som stimulerer B-celler til produktion af antistoffer

Patogenese ved cryptokokinfektion

  • Infektion opstår efter inhalation, men forekommer hovedsagelig ved reaktivering efter en latent periode1 
  • Cryptokokker forekommer udbredt i miljøet herunder jord og afgrøder, og især ved kontaminering med fugleekskrementer
  • I lungerne kan infektionen heles, forblive latent, forårsage lungesygdom eller spredes til andre foci i kroppen - hyppigst centralnervesystemet
  • Immunkompetente udvikler meget sjældent klinisk cryptokokpneumoni
  • Progredierende lungesygdom og disseminering skyldes som regel cellulær immundefekt
  • Ved cryptokokmeningitis findes ofte svært forhøjet intranielt tryk, som tilskrives at absorptionen af cerebrospinalvæske i villi arachnoidales blokeres af levende eller døde cryptokokker eller af afstødt crypkokokpolysakkarid6  

Disponerende faktorer

ICPC-2

    ICD-10/SKS-koder

    Patientinformation

    Link til patientinformation

        Link til vejledninger

        • Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

        Kilder

        Referencer

        1. Chang CC, Harrison TS, Bicanic TA, Chayakulkeeree M, Sorrell TC, Warris A, Hagen F, Spec A, Oladele R, Govender NP, Chen SC, Mody CH, Groll AH, Chen YC, Lionakis MS, Alanio A, Castañeda E, Lizarazo J, Vidal JE, Takazono T, Hoenigl M, Alffenaar JW, Gangneux JP, Soman R, Zhu LP, Bonifaz A, Jarvis JN, Day JN, Klimko N, Salmanton-García J, Jouvion G, Meya DB, Lawrence D, Rahn S, Bongomin F, McMullan BJ, Sprute R, Nyazika TK, Beardsley J, Carlesse F, Heath CH, Ayanlowo OO, Mashedi OM, Queiroz-Telles Filho F, Hosseinipour MC, Patel AK, Temfack E, Singh N, Cornely OA, Boulware DR, Lortholary O, Pappas PG, Perfect JR. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM. Lancet Infect Dis. 2024; 24.; e495-e512. Vis kilde
        2. Rolfes MA, Hullsiek KH, Rhein J, Nabeta HW, Taseera K, Schutz C, Musubire A, Rajasingham R, Williams DA, Thienemann F, Muzoora C, Meintjes G, Meya DB, Boulware DR. The effect of therapeutic lumbar punctures on acute mortality from cryptococcal meningitis. Clinical Infectious Diseases. 2014; 59.; 1607-1614. Vis kilde
        3. Beardsley J, Wolbers M, Kibengo FM, Ggayi AB, Kamali A, Cuc NT, Binh TQ, Chau NV, Farrar J, Merson L, Phuong L, Thwaites G, Van Kinh N, Thuy PT, Chierakul W, Siriboon S, Thiansukhon E, Onsanit S, Supphamongkholchaikul W, Chan AK, Heyderman R, Mwinjiwa E, van Oosterhout JJ, Imran D, Basri H, Mayxay M, Dance D, Phimmasone P, Rattanavong S, Lalloo DG, Day JN, CryptoDex Investigators.. Adjunctive Dexamethasone in HIV-Associated Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med. 2016; 374.; 542-54. Vis kilde
        4. EACS European AIDS Clinical Society Guidelines 2023 version12.0. Opportunistic Infections. Vis kilde
        5. Hakyemez IN, Erdem H, Beraud G, Lurdes M, Silva-Pinto A, Alexandru C, Bishop B, Mangani F, Argemi X, Poinot M, Hasbun R, Sunbul M, Akcaer M, Alp S, Demirdal T, Angamuthu K, Amer F, Ragab E, Shehata GA, Ozturk-Engin D, Ozgunes N, Larsen L, Zimmerli S, Sipahi OR, Tukenmez Tigen E, Celebi G, Oztoprak N, Yardimci AC, Cag Y. Prediction of unfavorable outcomes in cryptococcal meningitis: results of the multicenter Infectious Diseases International Research Initiative (ID-IRI) cryptococcal meningitis study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2018; 37.; 1231-1240. Vis kilde
        6. Williamson PR, Jarvis JN, Panackal AA, Fisher MC, Molloy SF, Loyse A, Harrison TS. Cryptococcal meningitis: epidemiology, immunology, diagnosis and therapy. Nature Reviews Neurology. 2017; 13.; 13-24. Vis kilde
        7. Hagen F, Hare Jensen R, Meis JF, Arendrup MC. Molecular epidemiology and in vitro antifungal susceptibility testing of 108 clinical Cryptococcus neoformans sensu lato and Cryptococcus gattii sensu lato isolates from Denmark. Mycoses. 2016; 59.; 576-584. Vis kilde
        8. Touma M, Rasmussen LD, Martin-Iguacel R, Engsig FN, Stærke NB, Stærkind M, Obel N, Ahlström MG. Incidence, clinical presentation, and outcome of HIV-1-associated cryptococcal meningitis during the highly active antiretroviral therapy era: a nationwide cohort study. Clin Epidemiol. 2017; 9.; 385-392. Vis kilde

        Fagmedarbejdere

        Ann-Brit Eg Hansen

        overlæge, ph.d., klinisk lektor, Infektionsmedicinsk afdeling, Hvidovre Hospital

        Erling Peter Larsen

        speciallæge i almen medicin, Silkeborg

        Har du en kommentar til artiklen?

        Bemærk venligst, at du IKKE vil modtage svar på henvendelser, der omhandler din egen sygdom, pårørendes sygdom, blodprøvesvar, hjælp til at udarbejde skoleopgaver og litteratursøgning.

        Indhold leveret af

        Lægehåndbogen

        Lægehåndbogen

        Kristianiagade 12

        2100 København Ø

        Disclaimer: Lægehåndbogen