Levertransplantation

Basisoplysninger

Levertransplantation er den ultimative behandlingsmodalitet for patienter med akut leversvigt, terminal leversygdom/leversvigt samt samt primær levercancer. Følgende gennemgang er baseret på blandt andet nyeste dansk-nordisk evidens og nyligt publicerede internationale resultater^1,2,3,4 

• Beslutningen om at indstille en patient til transplantation beror på afvejning af risikoen ved det store kirurgiske indgreb og livslang immunsuppression mod prognosen for patientens grundsygdom. Til grund for dette ligger en omhyggelig udredning af patienten og en generel afvejning af, hvor de relativt sparsomme organer anvendes med størst værdi for venteliste-populationen
• Grundet den relative organmangel er der i Skandinavien over den seneste årrække indført transplantation efter cirkulatorisk død. Hensigten er, at flere får mulighed for at donere deres organer og øge antallet organer til rådighed for recipient ventelister til transplantation. Et antal der i øvrigt har været jævnt stigende siden behandlingstilbuddets indførelse for lidt mere end 30 år siden. Endvidere er der indført en fornyet teknologi i form af maskin-perfusion af donorleveren før isætning, der giver mulighed for at bedømme dens egenskaber og udelukke sygdom uden at forringe graftens funktion, da det forebygger iskæmi inducerede skader
• Der er ca. 400 henvendelser årligt om donationsforløb. I 2024 var der 88 forløb med donorer efter hjernedødskriteriet og 29 donorer efter cirkulatorisk død
• Givet et ukompliceret postoperativt forløb har de fleste patienter efter transplantation et normalt liv med oftest forbedret livskvalitet, hvor de skal tage medicin 2 x dagligt

Baggrund

• Levertransplantation er en kirurgisk omfattende procedure
• Stor omhyggelighed i donor- og patientudvælgelse, primærbehandling og opfølgning er afgørende for prognosen hos den enkelte patient
• Der foretages aktuelt omkring 60 levertransplantationer om året i Danmark
• Levertransplantationer udføres i Danmark kun på Rigshospitalet
• Behandlingsresultaterne er med en 1 års-overlevelse på ca. 95 %, og 5 års overlevelse på ca. 85 % er på højde med store internationale centre
• Hyppigheden af leversygdomme er tiltaget betydeligt over de seneste årtier. Følgelig er dødeligheden af levercirrose også øget

Nyeste evidens

Organmanglen har medført, at man i mange år har interesseret sig for xeno-transplantation (transplantation af organer fra dyr til menneske), og der er udført transplantation med grisenyre til menneske og grisehjerte til menneske. Et nyt eksperimentelt studie rapporteret i Nature 2025 har vist lovende resultater for det tidlige postoperative forløb (Gene-modified pig-to-human liver xenotransplantation), idet en genmodificeret griselever kunne transplanteres til et menneske uden akut afstødning.

Patientudvælgelse 

Levertransplantation kan overvejes, hvis patientens estimerede korttidsoverlevelse eller faktiske livskvalitet er nedsat som følge af leversygdom

• Det er vigtigt, at patienten henvises til vurdering i god tid, for at ventetiden på en egnet donor eller en uventet sygdomsprogression ikke bliver afgørende for prognosen
• Samtidigt med vurdering af indikationen for transplantation vil det center, der foretager udredning og indstilling til transplantation sikre, at patienten får optimal behandling - især rettet mod komplikationer til cirrose
• Mange patienter, som henvises, har cirrose i slutstadiet med komplicerende faktorer så som portal hypertension med encefalopati, ascites, hepatisk nefropati og/eller blødning fra øsofagusvaricer

Indikationer

Indikationer 

• Idet en af hovedindikationerne for levertransplantation er leversygdom i slutstadie, vil mange recipienter være cirrotikere af mange forskellige årsager - også børn med galdevejsatresi
• De fleste levertransplantationer i Skandinavien foretages på indikationen primær skleroserende kolangitis, I Skandinavien er de hyppigste indikationer: Primær skleroserende kolangitis 19 %, hepatocellulært carcinom 17 %, terminal alkoholisk levercirrose 15 % og metabolisk sygdom 10 %
• Stofskiftesygdomme vil (sjældent) være indikation for transplantation

Alkoholisk cirrose

• I dag får flere foretaget levertransplantation på grund af alkoholisk cirrose på verdensplan (ca. 15 %) men er internationalt fortsat en omdiskuteret indikation
• I Danmark tages disse patienter ind til vurdering. Der lægges især vægt på psykosociale forhold og alkohol abstinens (mindst 6 mdr.)
• Kan andre alkoholbetingede følgesygdomme udelukkes eller behandles, er efterbehandlingen stort set ukompliceret og recidivfrekvensen lav (<5 %)

Steatotisk leversygdom

• Den hyppigst forekommende kroniske leversygdom i den vestlige del af verdenen, når patienter udvikler progredierende leversvigt
• Ved forekomst af fibrose og inflammation i form af steatohepatitis benævnes sygdommen MASH (Metabolisk Associeret Steatotisk LeverSygdom)/NASH (Non-alkoholisk steatohepatitis Metabolisk Associeret Steatotisk LeverSygdom) 
• Forventes i 2025 at være hyppigste årsag til levertransplantation i USA

Primær skleroserende kolangitis/primær biliær cirrose og autoimmun hepatitis

• Primær skleroserende kolangitis
• Den hyppigste indikation for levertransplantation i Norden (ca. 20 % af alle transplanterede patienter)
• Transplantationen kan udføres uden hensyntagen til graden af cirrose (Child-Pugh score) af hensyn til den forebyggende effekt mod galdegangscancer
• Påvisning af sekundært opstået kolangiokarcinom udgør en kontraindikation
• Recidiv af grundsygdommen kan forekomme ved primær biliær cirrose, primær skleroserende kolangitis og autoimmun hepatitis

Hepatitis B-cirrose

• Sjælden indikation i Skandinavien af topografiske årsager
• Kræver livslang antiviral terapi efter transplantation for at undgå reinfektion
• Antigen status og evt. resistens mønster er risikofaktorer for reinfektion

Hepatitis C-cirrose

• På verdensplan er hepatitis C-cirrose hovedindikationen for levertransplantation hos voksne, men siden introduktionen af direkte virkende antiviral terapi i 2014 er transplantation på denne indikation reduceret
• Prognosen var tidligere lidt ringere end for andre indikationer grundet hurtigt recidiv af viræmi
• Antallet af transplantationer er faldende i Skandinavien
• Timing af antiviral behandling er omdiskuteret

Levertumorer

• Hos udvalgte patienter med hepatocellulært karcinom, dvs. isoleret tumor, mindre end 5 cm i diameter, eller max 3 tumorer med en diameter ≤ 3cm i diameter og uden tegn på ekstra-hepatisk sygdom, er transplantation kurativ hos de fleste
• Alfafoetoprotein udgør en prognostisk faktor
• CT af patient med cirrotisk lever kan være diagnostisk for hepatocellulært karcinom, og biopsi kan udelades for at mindske risikoen for spredning
• Transplantation hos børn med levertumorer anvendes også i et begrænset omfang
• I visse tilfælde kan transplantation komme på tale ved behandling af Polycystisk leversygdom ved invaliderende symptomer forårsaget af organets størrelse

Fulminant leversvigt

• Er en reversibel tilstand med koma betinget af akut svær leversygdom, dvs. tab af leverfunktion, hos en patient uden forudgående leversygdom
• Patienterne får ofte arteriel hypotension, forhøjet intrakranielt tryk, nyrepåvirkning og anden organpåvirkning
• Ætiologien er ofte akut viral hepatitis eller toksisk leverpåvirkning (f.eks. paracetamol)
• Levertransplantation er den eneste behandling, som radikalt kan ændre prognosen hos disse patienter
• Akut leversvigt har prioritet i Skandinavien således, at patienter med fulminant leversvigt får første egnede organ stillet til rådighed de første 3 døgn

Kontraindikationer for transplantation 

• Ukorrigerbar kardiopulmonal sygdom hvor risikoen for cadiopulmonal svigt/komplikation ikke opvejer den operative risiko for transplantation
• Cholangiocarcinom/Galdeblærecancer
• Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
• Ekstra-hepatiske solide tumorer
• Ekstra-hepatisk ikke behandlelig malign sygdom
• Dissemineret hepatocellulært carcinom
• Intrahepatisk cholangiocarcinom og galdeblærecancer
• Hemangio-sarcom
• Lever anatomi som udelukker lever transplantation
• Ikke-kontrollerbar sepsis
• Akut lever svigt med vedvarende intrakranialt tryk >50 mmHg eller cerebral perfusions tryk <40 mmHg
• Mistanke om non-compliance til medicinsk behandling og/eller ophør af misbrug (f.eks. alkohol)

Udredning/præoperativ forbehandling

Udredning

• Fastslå transplantationsindikationen
• Udelukke kontraindikationer
• Ekstrahepatisk cancer
• Metastaserende cancer
• Alvorlig hjerte- og lungesygdom
• Aktivt alkohol- eller medicinmisbrug
• (sjældent HIV-infektion)
• Identificere og behandle komplicerende faktorer, som kan være af betydning for ventetid samt for det peri- og postoperative forløb
• Nedsat nyrefunktion eller nyresvigt kan give mistanke om hepatorenalt syndrom
• Nyrebiopsi kan da afgøre, om der også skal udføres nyretransplantation

Præoperativ behandling

• Evt. infektioner skal findes og behandles
• Cirrose-betinget bakteriel peritonitis behandles
• Profylaktisk antibiotikabehandling frem til transplantationstidspunktet kan være indiceret
• Transjugulær intrahepatisk portasystemisk shunt (TIPS)
• Indsættelse af TIPS er ikke kontraindiceret forud for senere transplantation. Hos patienter med terminal cirrose og svær portal hypertension med blødning fra øsofagusvaricer kan TIPS-anlæggelse være nyttig i ventetiden, idet behandlingen kan forhindre variceblødning

Transplantationen

Voksne

• Den syge lever eksplanteres. Dette kan gøres med bevarelse af retrohepatiske vena cava i recipienter, men veno-venøs by-pass holdes i beredskab i tilfælde af ukontrollerbar blødning og vanskelig eksplantation
• Donorleveren anbringes, kar og galdegange anastomoseres. Galdeblæren fjernes altid pga. risiko for iskæmi efter rekonstruktion
• Det tilstræbes, at graften er perfunderet i patienten indenfor 12 timer efter udtagningen fra donor

Børn

• Der anvendes ikke bypass, derfor må den syge lever dissekeres fri af v. cava, som er intakt
• Graften er oftest en de to laterale segmenter af venstre leverlap fra en voksen donor. Kar anastomoseres på vanlig vis, mens galdegange anastomoseres til tarm
• I DK kan donation fra en levende relateret pårørende tilbydes til børn, såfremt der er de rette anatomiske forhold og matchende immunologi

Leverdonation

• De fleste levere kommer fra donation efter hjernedød, dernæst efter cirkulatorisk død og endeligt fra levende relaterede voksne til børn
• På grund af mangel på tilgængelige levere har man i mange lande indført donation efter cirkullatorisk død
• Splitleveroperation, som medfører at man fjerner omkring to tredjedele af donors lever (såkaldt splitlevertransplantation), er ikke uden problemer, idet der er en mortalitet på 0,5 % og en postoperativ morbiditet på ca. 20 % i form af galdelækage og blødning fra resektionsfladen, foruden at langtidsfølgerne foreløbigt er ukendte
• En lever fra en voksen kan deles i to (se ovenfor). Den mindste del går ofte til et barn, mens den anden del kan gå til en voksen

Efterbehandling og kontrol

Umiddelbart postoperativt

• Patienterne monitoreres og behandles på en intensivafdeling typisk 1 døgn
• Patienter, hvis biokemi tillader det, får anlagt epidural analgesi, og ved ukompliceret operation kan de ekstuberes på lejet, og der anvendes Enhanced recovery after surgery (ERAS) principper
• Ca. 50 % af levertransplantationer foregår uden anvendelse af blodprodukter
• Median indlæggelse i DK er 14 dage

Afstødning

• Akut afstødning kan ses fra første uge og op til 3 mdr. postoperativt
• Efter 3 mdr. er afstødning sjælden hos levertransplanterede patienter, som modtager adækvat immunosuppressiv behandling
• Kronisk afstødning ses næsten aldrig
• De første uger efter transplantationen tages der daglige prøver af leverfunktionen
• Risiko for akut afstødning følges med leverbiopsi og blodprøver for leverfunktionen. Behandles med højdosis prednisolon

Postoperativ immunosuppressiv behandling

• Består hos de fleste af en calcineurininhibitor (tacrolimus eller ciclosporin ) i kombination med behandling med prednisolon og mycophenolatmofetil
• Behandlingsstrategien for den levertransplanterede patient er et relativt kraftigt immunosuppressivt regime i op til 1 år. Derefter nedtrappes der til livslangt lavere vedligeholdelsesdoser
• Målet med den immunosuppressive behandling er med færrest mulige bivirkninger at forhindre afstødning

Galdevejskomplikationer

• Galdevejskomplikationer er forholdsvis hyppige 10-15 % (galdegangslækage, striktur, sludge/sten med kolangitis hos op til hver ottende patient)

Akut kritisk sygdom

• Disse patienter kan blive kritisk syge og vil da have behov for akut udredning og behandling
• Efter relevant dyrkning behandles der med bredspektrede antibiotika
• Udredningen består oftest af leverbiopsi og endoskopisk retrograd cholangiopankreatikografi (ERCP) eller perkutan transhepatisk cholangiografi (PTC)
• Da sufficient arterieforsyning er en forudsætning for galdevejenes vitalitet, foretages der desuden Doppler-ultralydsundersøgelse, CT eller MR-angiografi
• Behandlingen er endoskopisk eller operativ

ICPC-2

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Levertransplantation

Animation

• Levertransplantation