Hereditær neuropati

Basisoplysninger^1,2,3,4,5,6,⁷ 

Baggrund

• Arvelig neuropati udgør en relativt stor andel af perifere neuropatier
• Charcot-Marie-Tooths sygdom er den hyppigste af de arvelige neuropatier og forekommer hos 1 ud af 1250 personer, medens de andre former for arvelig neuropati er relativt sjældne
  • >80 gener kan forårsage Charcot-Marie-Tooths sygdom
    • Den hyppigeste årsag til Charcot-Marie-Tooth sygdom er duplikation af PMP22 (perifert myelin protein 22 genet), som udgør 14 % af dem med Charcot-Marie-Tooth sygdom
    • Charcot-Marie-Tooths sygdom skyldes ellers primært punktmutationer i de øvrige gener som fx Cx32, MFN2, og MPZ
    • I sjældne tilfælde er copy number variation af DNA-årsag til Charcot-Marie-Tooths sygdom

Diagnostisk tankegang

• Arvelig neuropati er en meget heterogen gruppe af sygdomme, der samlet udgør en betydelig andel af patienter med polyneuropati
• De fleste arvelige neuropatier er autosomal dominant arvelige, men omkring 5 % af dem med Charcot-Marie-Tooths sygdom har X-bunden arvegang, medens få procent har autosomal recessiv arvegang
• Grundig anamnese og undersøgelse af, om der er tendens til hulfod, hammertæer, tynde ben, gangbesvær og lignende i familien, er vigtig for at kunne stille diagnosen arvelig neuropati
• Molekylærgenetisk diagnostik er tilgængelig for de mest almindelige former for Charcot-Marie-Tooths sygdom
• De fleste arvelige neuropatier er sensomotoriske, men nogle neuropatier er overvejende motoriske eller sensoriske
• Autonome elementer findes ved nogle arvelige neuropatier

ICPC-2

ICD-10

Klassifikation

• Klassifikationen af arvelige neuropatier er kompliceret, fordi der er forskellige klassifikationer som overlapper hinanden
• Klassifikation var oprindelig baseret på klinik og arvegang 
• Neurofysiologisk klassifikation er baseret på ledningshastigheden i den motoriske del af n. medianus 
• Genetisk klassifikation efter arvegang og genmutation

Hereditær motorisk og sensorisk neuropati

Charcot-Marie-Tooths sygdom (CMT)

• Almindeligste hereditære neuropati. Prævalens 1:1250
• Heterogen gruppe af hereditær motorisk og sensorisk neuropati (HMSN)
• Neurofysiologisk to hovedtyper som begge oftest har dominant arvegang
  • CMT1 (demyeliniserende) 
  • CMT2 (aksonal),
• CMT 3 (re-rubriceret til CMT1)
• CMT 4 autosomalt recessiv arvelig
  • Kan have påvirkning af stemmebånd, døvhed med mere
• CMTX X-bunden arvelig,
  • klassificeres neurofysiologisk som intermediær CMT, fordi mænd ofte har CMT1 og kvinder CMT2
• CMT 5 er med pyramidebanepåvirkning 
• CMT6 tidlig debut med opticus atrofi 

Forekomst

• CMT1 og CMT2 udgør næsten 50 % af de arveligt betingede neuropatier, medens intermediær CMT kun udgør nogle få procent

CMT1 og genetik

• Demyeliniserende
• Inddeles igen i type 1A og 1B og sjældnere typer 1C, 1D og 1F
• Type 1A
  • Udgør 80 % af tilfældene med CMT1
  • Skyldes duplikation på 1,5 megabaser (Mb) på kromosom 17 i området p11.2-12 i PMP22
  • Enkelte CMT1-patienter med dominant arvelig CMT1A uden duplikation har punktmutationer i PMP22
• Type 1B
  • Udgør 5-10 % af dem med CMT1
  • De har en mutation i P0-genet (MPZ) som er lokaliseret til 1q21-23
  • P0 er hovedstrukturproteinet i myelinet i perifere nerver

CMT1 og patologi-anatomi

• Sygdommen kendetegnes patologisk-anatomisk af udtalt dysmyelinisering og hypertrofi af nerverne, som af og til lader sig påvise klinisk ved palpation af fortykkede perifere nerver
• Mikroskopisk ses segmental demyelinisering med løgformationer, som skyldes gentagen demyelinisering og remyelinisering med deling af schwannske celler

CMT2, genetik, patologi

• CMT2 er den aksonale variant, der udgør omkring halvdelen af familierne med Charcot-Marie-Tooths sygdom
• Som regel er der autosomal dominant arvegang
• Sygdommen præges først og fremmest af aksonal degeneration, med kun let reducerede eller normale ledningshastigheder i de perifere nerver
• CMT2A
  • Udgør op til 20 % af CMT2
  • Kan være alvorlig med opticus atrofi, hørenedsættelse og pyramidebanetegn
  • Skyldes blandt andet mutation af mitofucin (MFN2)
• CMT2B
  • Kendetegnes af tendens til fodsår med dårlig heling
  • Har mutation i genet "small GTPase late endosomal protein"(RAB7)
• CMT2C
  • Er fænotypisk speciel, med symptomstart i barnealderen
  • Der er denervering af diaphragma og interkostalmuskler, hvilket fører til dyspnø og stridor
  • Ukendt gen
• CMT2D
  • Mest udtalte symptomer i overekstremiteter
  • Gen: glycil-tRNA synthetase (GARS)
• CMT2E
  • Charcot-Marie-Tooths sygdom med mutation i neurofilament letkæde-gen (NEFL) på 8p21
• CMT2 F
  • 3 familier kendt verden over
• CMT2 G
  • 1 familie kendt verden over
• CMT2 I
  • Op til 5 % af sent debuterende CMT2
  • Kan være alvorlig med pupil abnormiteter, hørenedsættelse og dysphagi
  • Skyldes mutation i MPZ

Sygehistorie og kliniske fund CMT type 1

• Symptomerne begynder hos de fleste før 20-årsalderen
• Distale pareser og atrofi i underekstremiteterne er det dominerende træk, med speciel affektion af tibialis anterior og peroneusmusklerne
• Det typiske kliniske billede præges af "storkeben" med den udtalte distale atrofi
• Lette sensoriske udfald forekommer også hos de fleste
• Sygdommen spreder sig langsomt, således at den også kan afficere overekstremiteterne med distal atrofi og svaghed og give "klohænder"
• Gangvanskelighed
  • Bliver efterhånden dominerende, og skyldes en kombination af parese og sensorisk ataksi
  • Dropfod og instabilitet i anklerne er typisk
• Et andet meget almindeligt klinisk fund er hulfod og hammertæer
• Belastningssmerter kan hos nogle være udprægede, men neuropatiske smerter forekommer sjældent
• Undertiden kan der palperes fortykkede perifere nerver

Sygehistorie og kliniske fund CMT type 2

• Stort set samme kliniske billede som type 1, men sygdommen starter ofte i højere alder og præges først og fremmest af aksonal degeneration og mindre demyelinisering med kun let reducerede eller normale ledningshastigheder i de perifere nerver

Andre undersøgelser

• Nerveledningsundersøgelse 
  • Ved demyeliniserende CMT er nerveledningshastigheden stærkt reduceret, med værdier som i overekstremiteterne mindst repræsenterer 25 % reduktion af nedre normale grænseværdi og i underekstremiteterne endnu mere
  • Det er typisk, at ledningshastigheden er reduceret langs hele nervernes forløb, uden fokale ledningsblok
• Genetisk testning
• Der er overlap mellem de forskellige fænotyper og genotyper, hvorfor en bestemt fænotype ikke med 100% sikkerhed kan forudsiges at være forårsaget af en bestemt genotype
  • Genetisk testning kan i dag udføres for de mest almindelige mutationer som er PMP22 (CMT 1), MFN2 (bl.a. CMT 2), Cx32 (x-bunden) og MPZ (bla. CMT 1 og 2), og nogle laboratorier tilbyder screening for over 100 kendte polyneuropati gener 

Terapi ved CMT1 og CMT2

• Det findes ingen kausal behandling
• Det kan være aktuelt at stabilisere ankelled, i enkelte tilfælde operativt, ellers med ortopædiske hjælpemidler for specielt at kompensere for dropfod
• De færreste får behov for kørestol

Dejerine-Sottas sygdom (DSS)

• Tidligere betegnet som CMT3
• Er en alvorlig form af hereditær motorisk sensorisk neuropati
• Den viser sig i barnealderen og fører til stort funktionstab
• Hos de fleste drejer det sig om meget udtalt myelinopati, med stærkt reducerede ledningshastigheder
• Sygdommen betragtes som en alvorlig variant af CMT1, og kan forårsages af mutation i PMP22, MPZ, PRX eller ERG2

CMT 4 autosomalt recessiv arvelig

• I hvert fald 13 typer er beskrevet
• Typisk demyeliniserende
• Ofte alvorlig fænotype med påvirkning af stemmebånd, døvhed med mere

X-bunden CMT (CMTX)

• Udgør 5 % af CMT familierne
• Skyldes mutation i Cx32
• Connexiner findes blandt andet i ranvierske indsnøringer og er nødvendige for normal transport af ioner og små molekyler mellem celler
• Connexin findes også i centralnervesystemet, og ved CMTX kan der være forlænget ledningshastighed ved auditivt fremkaldt hjernestammerespons
• Sygdommen ligner klinisk CMT1, og der er ingen fænotypiske træk som adskiller CMT1 og CMTX
• Palperbare fortykkede nerver findes imidlertid ikke ved CTMX, og ledningshastighederne er mindre nedsat hos kvinder
• CMTX med kliniske manifestationer optræder i praksis kun hos mænd og med debut i den tidlige barndom, mens kvindelige bærere af mutationen kan variere i fænotype som mænd til at være helt uden symptomer, men oftest får kvinder med tiden milde symptomer

Hereditær neuropati med trykpareser

• Kendetegnes af abnorm følsomhed for tryk mod perifere nerver
• Sygdommen er autosomalt dominant arvelig og skyldes deletion eller punktmutation i PMP22  og giver vanligvis symptomer i 20-30-årsalderen
• Patienterne har smertefrie, forbigående pareser, og ved elektrofysiologisk undersøgelse findes ofte generaliseret let neuropati med ledningsblok
• Patologisk-anatomisk er det karakteristisk med fokale tomaculi, som er pølselignende fortykkelser af myelinet

Kæmpeaksonneuropati

• Er en sjælden autosomalt recessiv sygdom med start i de første barneår og med relativt hurtig progrediering mod kørestol og død i 30-årsalderen
• Det er karakteristisk med meget opsvulmede aksoner
• Dette er en af de få arvelige neuropatier, hvor nervebiopsi viser specifikke forandringer

Hereditær sensorisk og hereditær autonom neuropati (HSAN)

Generelt

• Hereditær sensorisk og hereditær autonom neuropati er sjældne arvelige neuropatier

HSAN I

• Hyppigste form med debut i 20-40-årsalderen
• Autosomalt dominant, kan forårsages af mutation i serin palmitoyltransferase long-chain base subunit 1 (SPLTC1)
• Symptomer er sensoriske deficit, særligt smerte- og temperatursans, hulfod og ulcerationer på fødderne samt reduceret eller ophævet svedfunktion i de områder, hvor sensorisk tab forekommer
• Sensoriske aktionspotentialer mangler, og der er markant reduktion af tynde, umyeliniserede fibre og relativ bevaring af tykke, myeliniserede fibre
• Patologisk-anatomisk kan der ses sekundær degeneration af bagstrengene

HSAN II

• Ligner type I, men symptomstart er i barneårene,
• Arves autosomalt recessivt
• Alle sensoriske sansekvaliteter er ligeligt afficeret
• Smertefrie ulcerationer og frakturer er relativt almindeligt forekommende

HSAN III

• Familiær dysautonomi (Riley-Days sygdom)
• Arves autosomal recessivt som følge af mutation i IKBKAP
• Afficerer først og fremmest jødiske børn, med symptomstart kort tid efter fødslen
• Hyporefleksi, bortfald af eller reduceret smerte- og temperatursans samt autonomsvigt

HSAN IV Kongenital sensorisk neuropati

• Arves autosomalt recessivt som følge af mutation i neutrotrofisk tyrosin receptor kinase type 1 (NTRK1)
• Sygdommen kendetegnes af medfødt anhidrose, nedsat smerte- og temperatursans, mental retardering og episodisk pyreksi

HSAN V

• Klinisk som HSAN IV men uden retardering og anhidrose
• Mutation i neutrotrofisk tyrosin receptor kinase type 1 (NTRK1) genet eller nerve growth factor beta polypeptide (NGFB)

Diverse

• Arvelige neuropatier forekommer også sammen med Friedreichs ataksi og andre hereditære ataksier, og der kan være en glidende fænotypisk overgang mellem disse tilstande
• Ved udredning af disse patienter indgår, ud over EMG og neurografi (som kan være normale), autonome funktionsundersøgelser bl.a. undersøgelse af kardiovaskulære reflekser, kvantitativ sensorisk testning og hudbiopsi til kvantificering af epidermale nervefibre - eventuelt suralisbiopsi

Andre arvelige neuropatier

Arvelig plexus brachialis-neuropati

• Arvelig plexus brachialis-neuropati (hereditær neuralgisk amyotrofi) begynder almindeligvis i alderen 10-30 år
• Den antages at arves autosomalt dominant
• Der optræder eventuelt gentagne episoder med smerter i skulder og arm, efterfulgt af svaghed, men med bedring mellem anfaldene
• Muskelsvaghed dominerer over sensoriske symptomer

Refsums sygdom

• Arves autosomalt recessivt
• Metabolisk forstyrrelse med svigt i fytansyremetabolismen
• Symptomerne starter i løbet af de første 20 leveår
• Sygdommen kendetegnes af retinitis pigmentosa, progredierende sensorimotorisk perifer neuropati og døvhed
• Desuden ses kardiomyopati, hudforandringer, med tørre, skællende flader, og skeletabnormiteter
• Retinadegenerationen fører til natteblindhed og kikkertsyn
• Antallet af myeliniserede nervefibre er reduceret, og der er proliferation af Schwannske celler
• Diagnosen verificeres ved at måle fytansyreniveauet i serum og i urin
• En diæt med lavt fytolindhold kan være gunstig, men efter et akut anfald kan der også ses en naturlig remission af sygdommen
• Hos nogle patienter er der en langsom og gradvis progression, mens der hos andre er en hurtigere udvikling - eventuelt med dødelig udgang på grund af kardielle komplikationer

Neuropati ved porfyri

• Forekommer specielt i forbindelse med akut intermitterende porfyri med abdominalsmerteanfald og psykiske forstyrrelser
• De porfyriformer, som forårsager neuropati, er dominant arvelige og kendetegnes af forstyrrelser i hæmsyntesen, med overproduktion af porfyriner
• Akut intermitterende porfyri er almindeligst
• Skyldes defekt i enzymet porfobilinogendeaminase, og specielt ved anfald er der høje niveauer af porfobilinogen og deltaaminolevulinsyre i urinen
• Akut eller subakut proksimal motorisk neuropati er det dominerende

Metakromatisk leukodystrofi

• Skyldes mangel på arylsulfatase A, med det resultat at myelin degenererer både i det perifere og det centrale nervesystem
• Sen infantil form med debut af gangbesvær ved 12-30 måneders alder er almindeligst
• En adult form kan have perifer neuropati som initialt dominerende træk
• Klinisk er der tegn på skade af både det centrale og perifere nervesystem
• Sygdommen har navn efter de metakromatiske korn, som ses i de Schwannske celler og i makrofager lang de perifere nerver

Amyloid neuropati

• Kan ses både ved erhvervet og hereditær amyoloidose
• Ofte autosomalt dominant arvegang
• Familiær amyloid neuropati er lokaliseret til kromosom 18 (transtyretin), 11 (apolipoprotein A-I) og 9 (gelsolin)
• Sygdommen kan begynde tidligt i livet med affektion af speciel smerte- og temperatursans
• Efterhånden involveres også andre sensoriske funktioner, og der kan ses distal svaghed og atrofi
• Autonom affektion med inkontinens, impotens, obstipation, tab af svedfunktion, postural hypotension og pupilabnormiteter
• Svigt i hjertets ledningssystem
• Neuropatologisk er der først og fremmest tab af umyeliniserede fibre og fokale aflejring af amyloid, hvilket også kan føre til tryk på perifere nerver og føre til fx karpaltunnelsyndrom
• Muligheden for amyloid polyneuropati skal specielt vurderes ved sensorimotorisk polyneuropati med autonomsvigt, hvor diabetes mellitus er udelukket
• Amyloid kan eventuelt påvises i rectumbiopsi

Tangiers sygdom

• Er en meget sjælden tilstand, med autosomalt recessiv arvegang
• Her findes HDL-mangel, lavt kolesterolniveau, reduceret mængde fosfolipider og eventuelt høje triglyceridværdier i serum
• Omtrent halvdelen af patienterne har neuropatiske symptomer, som regel i form af asymmetrisk sensorimotorisk neuropati, som kan fluktuere

Fabrys sygdom

• Arves X-bundet recessivt og skyldes svigt i enzymet alfagalactosidase A, med ophobning af ceramidtriheksosid i væv, inklusive de dorsale sensoriske ganglier
• Neuropatien hos disse patienter er præget af brændende smerter

Patientorganisationer

• Muskelsvindfonden