Fabrys sygdom

Indledning

• Fabrys sygdom er en X-bunden lysosomal aflejringssygdom med ophobning af fedtstoffer (sfingolipider) og efterfølgende skader i blodkar, nerver, hud, nyrer, hjerte, lunger, hjerne og andre organer
• Aflejringerne begynder i fosterlivet; brændende smerter i hænder og fødder samt mavesmerter og diarré kan forekomme fra 2-årsalderen, men komplikationer fra nyrer, hjerte, lunger eller hjerne kommer først i sene teenage- eller voksenalder
• Tidlig behandling med intravenøs enzymerstatning af patienter med de klassiske genvarianter kan hindre yderligere organskader og derved lette forløbet

Basisoplysninger

Synonymer

• Anderson-Fabrys sygdom
• α-galaktosidase A (GLA) mangel

Forekomst

• Tidligere angivet til 1 per 40.000-1 per 170.000, afhængig af geografi og etnicitet, men screening af nyfødte tyder på en langt højere hyppighed af nedsat α-galaktosidase A aktivitet, måske 1 per 1.250, der fortrinsvis disponerer til sen debut og et mildt eller symptomfrit forløb¹
• Screening af patientgrupper eller enkeltpersoner med fx hypertrofisk kardiomyopati eller perifer neuropati viser oftest sygdomsfremkaldende varianter (mutationer) i GLA genet, som forårsager sen debut af symptomer og varianter af ukendt betydning, der ved nærmere undersøgelse viser sig ikke at være sygdomsfremkaldende

Årsager

• Defekt i GLA-genet på X-kromosomet og dermed nedsat aktivitet af enzymet α-galaktosidase A, som spalter galaktose fra globotriaosylceramid (GL3), et sfingolipid
• GL3 bliver aflejret i lysosomerne i mange af kroppens væv, herunder blodkar, nerver, hud, nyrer, hjerte, lunger og hjerne, med forstyrrelse af cellernes stofskifte, celledød og irreversibel organskade til følge
• Sværhedsgraden af sygdommen er omvendt proportional med enzymaktiviteten
• Hemizygote (drenge og mænd) med <1 % aktivitet af α-galaktosidase A får klassisk Fabrys sygdom (type 1 eller early-onset) med symptomer fra barnealderen
• Forløbet hos piger/kvinder er variabelt pga. inaktiveringen af deres ene X-kromosom i kroppens celler, som skaber en mosaik af celler med høj eller lav aktivitet af α-galaktosidase A. "Skæv" inaktivering kan derfor føre til lav enzymaktivitet i nogle organer
• Nogle heterozygote piger og kvinder med klassiske genvarianter oplever et lige så tidligt og fulminant forløb som hos hemizygote afhængigt af den individuelle X-kromosominaktivering
• Højere restaktivitet af α-galaktosidase A giver et ikke-klassisk sygdomsforløb (type 2 eller late-onset) med senere debut og større variabilitet hos mænd og de fleste heterozygote kvinder
• Smerter i hænder og fødder (akroparæstesier), nedsat svedproduktion (hypohidrose) og mave- og tarmproblemer afspejler aflejring af GL3 i perifere nerver og autonome nervesystem
• Aflejringer i hornhinden (cornea) giver et karakteristisk billede ved øjenundersøgelse (cornea verticillata), der er beskrevet fra første leveår, og som ikke påvirker synsfunktionen. Se billede i ref. 2
• Aflejringer i nyrerne (i podocytter og tubuli) er påvist fra barnealderen, men giver oftest først symptomer i voksenalderen (30-40 års alder)
• Aflejringer i hjertet giver fortykket hjertemuskel (hypertrofisk kardiomyopati) fra tidlig voksenalder
• Aflejringer i hjernens blodkar giver variable symptomer i sene teenage- eller voksenalder

Disponerende faktorer

• Ingen kendte

Sygdomstegn

Klassisk Fabrys sygdom er en multiorgansygdom med påvirkning af nerver, blodkar, hud, nyrer, hjerte, lunger og hjerne.

Sygdommen udvikler sig langsomt - over år - før der opstår livstruende symptomer fra nervesystem, hjerte og nyrer.

Der er et bredt spektrum af symptomer, både i omfang og sværhedsgrad, afhængigt af familiens genetiske variant; mange sent debuterende tilfælde og nogle kvinder med klassiske genvarianter har hverken symptomer eller organskader.

• I barneårene akroparæstesier, angiokeratomer og cornea verticillata²
  • Akroparæsterier - kroniske føleforstyrrelser og episodiske, svære smerter i hænder og fødder (Fabrykriser), bl.a. ved feber og fysisk aktivitet
  • Angiokeratomer (rød-lilla, flade eller let eleverede forandringer i huden, som ikke lader sig trykke bort), som regel mellem navle og knæ, men kan også forekomme på håndflader og omkring munden. De stiger i antal og størrelse over tid³. Se billeder i ref. 3
  • Nedsat evne til at svede (hypohidrose), der ved fysisk aktivitet kan medføre temperaturstigning og Fabrykriser, eller - sjældnere - en højere svedproduktion end normalt
  • Adfærdsproblemer pga. kroniske smerter
• Fra sen teenage- eller voksenalder tilkommer nedsat nyrefunktion, problemer med hjertet, obstruktiv lungesygdom og cerebrovaskulær sygdom
• Mænd med >1 % aktivitet af α-galaktosidase A og heterozygote kvinder (tidligere formodet kun at være anlægsbærere) har meget variable sygdomsforløb
  • Debut i voksenalder af hjertesygdom med rytmeforstyrrelser og hjertesvigt samt protein i urinen, men uden nyresvigt
  • Tiltagende nyresvigt (fortrinsvis hos mænd), men uden angiokeratomer og paræstesier
  • Slagtilfælde (apoplexia cerebri) med eller uden andre organmanifestationer

Forskellige organmanifestationer

• Perifer neuropati
  • Akroparæstesier 
  • Følsomhed for varme og kulde, feber, træthed og stress, der kan udløse smerter 
  • Nedsat hørelse og øresusen (tinnitus)
• Mave- og tarmsymptomer
  • Smerter, kvalme og opkastning, oppustethed, alternerende obstipation og diarré. Børn og især drenge kan have symptomer fra 5-6-års alderen
• Øjenforandringer
  • Cornea verticillata, som er meget sjælden hos personer uden Fabrys sygdom (men forekommer ved indtagelse af nogle lægemidler). Er beskrevet hos et seks måneder gammelt barn
  • Slyngede kar i nethinden og grå stær (katarakt)
• Hjertesygdom
  • Fortykket hjertemuskel (koncentrisk hypertrofi af venstre ventrikel)
  • Forstyrrelser af hjerterytmen
  • Blodpropper ved hjertet (koronar hjertesygdom)
  • Utæthed af mitral- og aortaklapper er også almindelig
• Lungesygdom
  • Tiltagende tendens til dyspnø, nedsat fysisk formåen og hoste
  • Undersøgelse viser nedsat funktion med obstruktivt mønster og reversibilitet med beta-agonister
• Cerebrovaskulær sygdom
  • Over tid svimmelhed, hovedpine, depression, vanskeligheder med indlæring og/eller besvær med koncentration⁴
  • Kramper, lammelser (hemiplegi, afasi) 
  • MRI viser små områder af celledød (iskæmi) i hjernens hvide substans, irreversible
  • Med stigende alder involvering af større kar med områder af celledød i hjernebarken
• Nyresygdom
  • Albuminuri/proteinuri 
  • Tiltagende nyresvigt
  • Biopsi viser typiske aflejringer og nedsat enzymaktivitet

Diagnose

• Baseret på de kliniske fund, der afhænger af køn og alder
• Familieudredning er vigtig
• Bekræftes ved fund af sygdomsfremkaldende variant i GLA-genet og evt. nedsat aktivitet af α-galaktosidase A (blodprøver). Sidstnævnte er ikke altid nedsat hos kvinder, hvor fund af genvariant således er afgørende

Diagnosekode

ICD10

OMIM kode

• 301500

Differentialdiagnoser

• Afhænger af alder og køn 
• Andre årsager til akroparæstesier, angiokeratomer, mavesmerter, nyresvigt, hypertrofisk kardiomyopati, obstruktiv lungesygdom og slagtilfælde

Behandling og andre tiltag⁵

Smertebehandling

• Antiepileptisk medicin (carbamazepin, gabapentin og phenytoin) kan have lindrende effekt på akroparæstesier
• I lettere tilfælde kan paracetamol anvendes. Paracetamol kan også anvendes profylaktisk ved feber og før fysisk aktivitet
• Morfika bør undgås
• Fabrykriser kræver hyppigt indlæggelse. Kan evt. forebygges med paracetamol for at sænke kernetemperaturen, men glukokortikoider kan være nødvendige

Nyresygdom

• Angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere eller angiotensin-receptor blokade (ARB) ved tegn på nyrepåvirkning for at reducere proteinurien
• Hæmodialyse og nyretransplantation kan være livsreddende

Hjertesygdom 

• Behandles efter gældende retningslinjer
• ACE og/eller ARB er hjertebeskyttende selv hos patienter med normalt blodtryk
• Antiarrytmika kan virke profylaktisk (dog frarådes amiodaron). Evt. pacemaker eller lignende profylaktisk ved rytmeforstyrrelser

Enzymsubstitution

• Intravenøs infusion hver anden uge, kan foregå på sygehus eller i hjemmet 
• Tolereres godt, men dannelse af antistof mod enzymet og allergiske reaktioner kan forekomme
• Enzymsubstitution hos børn kan reducere ophobningen af GL3, forbedre symptomer og bedre livskvaliteten⁶
• Tidlig start af enzymsubstitution af mænd og svært afficerede kvinder forbedrer prognosen for nyre- og hjertesygdom⁷
• Enzymsubstitution hos kvinder har en gavnlig effekt på ophobningen af GL3 og på prognosen for hjertesygdom⁸
• Enzymsubstitution hos både mænd og kvinder giver bedre livskvalitet⁹
• Der er europæiske retningslinjer for start og stop af behandlingen¹⁰

Migalastat

• Farmakologisk chaperone (hjælpestof) er tabletbehandling, der kan stabilisere nogle abnorme varianter (amenable mutations) af GLA-genet. Foreløbige undersøgelser har vist gavnlig effekt på nyre- og hjertesymptomer i sådanne patienter

Prognose

• Før dialyse og nyretransplantation var den gennemsnitlige alder ved død for mænd med klassisk Fabrys sygdom 41 år
• Betydningen af enzymsubstitution for langtidsprognosen for nyresygdom og cerebrovaskulær sygdom er endnu uafklaret, men nye undersøgelser tyder på stabilisering af hjerte- og nyrefunktionen¹¹
• Dødsårsagen er nu hyppigere hjertearytmier og/eller hjertesvigt end nyresvigt

Genetisk rådgivning

• Fabrys sygdom følger X-bunden arvegang. Sygdommen er derfor hyppigere og mere alvorlig hos drenge/mænd, der kun har ét X-kromosom, end hos piger/kvinder, der har genfejlen på det ene af deres to X-kromosomer. Hos piger/kvinder spiller den individuelle X-kromosominaktivering dog ind
• En mand med Fabrys sygdom fører genfejlen videre til alle sine døtre
• En kvindelig anlægsbærer fører genfejlen videre til halvdelen af både sine sønner og døtre
• Det er afgørende vigtigt at henvise familien til genetisk rådgivning for at identificere personer (af begge køn) i risiko for at udvikle symptomer på Fabrys sygdom og for at føre familiens mutation videre
• Første trimester prænatal diagnostik og ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT) er mulig hvis familiens mutation i GLA-genet er kendt

Særlige behov

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn
• Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse og udvikling
• Hjælpemidler efter behov til både børn og voksne
• Støtte til uddannelse og andre sociale tiltag ved behov

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende 
• Fabry Patientforening Danmark

Placering i sundhedsvæsenet

• Behandlingen af børn og voksne er centraliseret til henholdsvis Center for Medfødte Stofskiftesygdomme og Medicinsk Endokrinologisk Klinik, begge Rigshospitalet

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• NORD, National Organization for Rare Diseases
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen