Medikamentel malariaprofylakse

Basisoplysninger

Centralt kildeværk

• SSIs rejsevejledning
• ProMedicin¹
• CDC's Yellow book og WHOs hjemmesider om malaria: Malaria guidelines og Fakta om malaria

Baggrund

• Malaria forårsaget af Plasmodium falciparum er en alvorlig tilstand - ubehandlet kan den forløbe dødeligt hos ikke-immune personer
• Malaria forårsaget af andre Plasmodium-arter er som udgangspunkt ikke livstruende
• Myggemidler til anvendelse på huden
  • yder en god beskyttelse mod myggestik, men ved høj smitterisiko er myggemidler alene ikke tilstrækkelig beskyttelse
• Myggenet (imprægneret med insekticid) omkring sengen yder en god beskyttelse mod myggestik
• Vaccine
  • der findes ingen kommercielt tilgængelig vaccine mod malaria
• Kemoprofylakse      
  • husk at ingen malariamidler yder 100 % beskyttelse
• Ved råd om forebyggelse af malaria skal der tage udgangspunkt i
  • hvor stor risikoen for smitte er?
  • hvor effektive malariamidlerne er?
  • hvilke bivirkninger malariamidlerne har?

Forekomst

• P. falciparum forekommer kun i tropiske områder, hvor nattemperaturen ikke falder under 21°C

Smitterisiko

• Smitterisiko varierer fra sted til sted, se ovenstående vejledninger
• Risikoen for malaria - og for falciparum-malaria - er i særdeleshed størst i tropisk Afrika; risikoen er betydeligt lavere i Sydøstasien og i Syd- og Mellemamerika
• Forholdene, man rejser under, har også betydning, idet
  • lukkede rum med aircondition begrænser adgangen for myg
  • anvendelse af imprægnerede myggenet omkring sengen vil mindske risikoen for myggestik yderligere
• Små børn har størst risiko for malariasmitte

Lægemidler

Resistensproblemer

• I praksis er effektiviteten af malariamidler bestemt af udviklingen af resistens mod et givet middel
• P. falciparum er næsten altid chloroquin- og hydroxychloroquin-resistent (se land for land gennemgang af foreslået profylakse)
• P. vivax er som regel chloroquin- og hydroxychloroquin-følsom - dog er der resistens visse steder i Sydøstasien og i Fjernøsten.
• Øget viden om de molekylære mekanismer bag resistensudvikling gør, at man i dag kan vurdere resistens i et område ved at kende forekomsten af bestemte mutationer i visse gener hos P. falciparum

De enkelte lægemidler

•   Atovaquon/proguanil
  • kombinationspræparat, der er førstevalg som kemoproylakse mod malaria forårsaget af P. falciparum i alle dele af verden
  • kan anvendes til forebyggelse af alle former for malaria
  • sædvanligvis veltolereret - bivirkninger kan være abdominalsmerter, diarré, kvalme, opkastninger og hovedpine
  • interaktion - øger effekten af warfarin
• Doxycyclin
  • anvendes almindeligvis kun som kemoprofylakse mod P. falciparum-malaria
  • bivirkninger kan være lette gastrointestinale gener og svampeinfektion på slimhinder
  • fotosensibilisering og udslæt ses hos cirka 3 % af personer, som anvender doxycyclin - kraftig soleksponering bør derfor undgås
  • doxycyclin er kontraindiceret hos gravide og børn < 12 år
  • Beskytter også mod andre eksotiske infektioner, f.eks. African tick bite fever, forårsaget af Rickettsia africae
• Hydroxychloroquin
  • kan anvendes som kemoprofylakse mod non-falciparum malaria
  • kan anvendes til behandling af benign malaria forårsaget af P. vivax, P. ovale og P. malariae, og også til malaria forårsaget af P. knowlesi
  • resistens hos P. vivax overfor klorokin forekommer i Sydøstasien og i Fjernøsten 
  • bivirkninger kan være gastrointestinale gener, hudkløe, udslæt, neuropati og synsforstyrrelser
  • egentlig forgiftning kan give kardielle rytmeforstyrrelser
• Proguanil
  • for anvendelse, se atovaquon/proguanil 
  • bivirkninger kan være hårtab, mundsår og forbigående mavegener
  • interaktion - øger effekten af warfarin

Børn og gravide

• Medikamentel malariaprofylakse til gravide må anses for en specialistopgave
• Gravide frarådes rejse til område med risiko for smitte med malaria
• Gravide
  • Atovaquon/proguanil er ikke godkendt til gravide, men der foreligger en del data, hvor der ikke er tegn på overhyppighed af uønskede fosterpåvirkninger
  • Doxycyclin kan anvendes i første trimester, men er kontraindiceret i 2. og 3. trimester. 
  • Meflokin (Lariam). Meflokin er afregistreret i Danmark, og kan kun ordineres af speciallæger i infektionsmedicin.
  • Hydroxychloroquin - dog ikke til profylakse mod falciparum-malaria
• Børn under 1 år
  • kan anvende atovaquon/proguanil og hydroxychloroquin
• Børn 1-11 år
  • kan anvende atovaquon/proguanil og hydroxychloroquin
• Voksne og børn over 12 år
  • kan anvende atovaquon/proguanil, doxycyclin og hydroxychloroquin

Langtidsprofylakse

• Ved langvarigt ophold i tropiske områder er overvejelser om malariaprofylakse særlig vigtig. Økonomi og risiko for bivirkninger må opvejes mod malaria-risikoen
• Immunitet overfor malaria er flygtig - personer, der er født og opvokset i et malariaområde, men som flytter til et non-endemisk område, taber immuniteten i løbet af mindre end et år
• Indvandrere, der stammer fra et malariaområde, kan derfor have en tendens til at negligere malaria, fordi de tror sig immune

Bivirkninger

• Et randomiseret studie af malaria kemoprofylakse blandt rejsende til tropisk Afrika (inkluderende atovaquon/proguanil, doxycyclin og chloroquin/proguanil) viste, at 2-5 % af patienterne seponerede præparatet på grund af bivirkninger²
• Gastrointestinale bivirkninger forekom hos 9-20 % - fra kvalme til diarré (chloroquin/proguanil hyppigst)
• Hudbivirkninger forekom hos 1-8 % - fra kløe til egentlig udslæt (hyppigst chloroquin)
• En gruppe af rejsende, der i ugen op til afrejse, fik placebo i stedet for aktivt medikament, rapporterede dog også mange bivirkninger 

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Forebyggelse af malaria - råd
• Forebyggelse af myggestik
• Malariaprofylakse - doxycyklin
• Malariaprofylakse - hydroxychloroquin
• Malariaprofylakse - atovaquon/proguanil

Forebyggende behandling

Fysisk forebyggelse

• Risiko for stik fra malariamyg er størst mellem solnedgang og solopgang
  • i denne periode anvendes langærmede trøjer, lange bukser og sokker
  • myggespray appliceres på eksponerede hudområder hver 4. time
• Overnatningssteder bør gennemgås for myg og evt. sprøjtes med insektmiddel
• Man bør sove under myggenet imprægneret med insektdræbende middel (permetrin eller lignende) 
• Hotelværelser med klimaanlæg er sædvanligvis myggefri
• Myg holder sig til jorden og flyver sjældent over 2. sals højde
• Se i øvrigt forebyggelse af myggestik

Kemoprofylakse

• Hovedformålet med medikamentel profylakse er at forebygge alvorlig malaria og dødsfald
• Ingen tilgængelig medikamentel profylakse er 100 % effektiv, og det gælder om at veje eventuelle bivirkninger mod malaria-risikoen i hvert enkelt tilfælde
• Medikamentel malariaprofylakse er nu hovedsageligt baseret på:
  1. atovaquon-proguanil
  2. doxycyclin
  3. hydroxychloroquin (NB: Som udgangspunkt kun til forebyggelse af non-falciparum malaria) 
• Malariaprofylakse og vaccinationer ved udlandsrejser

Atovaquon-proguanil

• Godkendt til voksne og til børn ned til 5 kg
• Ikke godkendt som profylakse til gravide
• Tages dagligt fra 1-2 dage dag før indrejse i malariaområde, under opholdet og i syv døgn efter udrejse fra malariområde

Doxycyclin

• Kun til børn > 12 år (pga. risiko for misfarvning af blivende tænder)
• Må ikke anvendes i graviditeten
• Tages dagligt fra 1-2 dage før indrejse i malariaområde, under opholdet og i fire uger efter udrejse fra malariaområde

Hydroxychloroquin

• Godkendt til voksne og til børn ned til 5 kg
• Tages en gang ugentligt fra en uge før indrejse i malariaområde, under opholdet og i fire uger efter udrejse fra malariaområde

Dosering

• Atovaquon-proguanil
  • voksne og børn >40 kg: 1 tablet daglig
• Atovaquon-proguanil (børnetablet à 62,5 mg atovaquon og 25 mg proguanil)
  • børn 5-9 kg: ½ børnetablet daglig
  • børn 10-19 kg: 1 børnetablet daglig
  • børn 20-29 kg: 2 børnetabletter daglig
  • børn 30-39 kg: 3 børnetabletter daglig
• Doxycyclin
  • voksne og børn over 12 år: 1 tablet à 100 mg daglig
• Hydroxychloroquin
  • voksne og børn mellem 40 - 90 kg: 2 tabletter à 200 mg = 400 mg hydroxychloroquinsulfat (sv.t. 300 mg hydroxychloroquin) pr. uge
  • voksne over 90 kg: 3 tabletter à 200 mg = 600 mg hydroxychloroquinsulfat (sv.t. 450 mg hydroxychloroquin) pr. uge
  • børn 5-9,9 kg: 1/4 tablet à 200 mg per uge
  • børn 10-19,9 kg: ½ tablet à 200 mg per uge
  • børn 20-29,9 kg: 1 tablet à 200 mg per uge
  • børn 30-39,9 kg: 1½ tablet à 200 mg per uge

Malariaprofylakse hos gravide fra/i endemiske områder

• Malaria bidrager til maternel sygdom og anæmi i graviditeten, særligt hos førstegangsfødende, og sygdommen kan skade både moder og barn
• Kemoprofylakse eller intermitterende forebyggende behandling af gravide i endemiske områder anbefales af WHO
• Behandlingen har også gunstig effekt på fødselsvægt og muligvis på perinatal død

Malaria og gravide rejsende

• Gravide får ofte alvorligt forløbende malaria-sygdom, hvilket kan medføre fosterdød
• Gravide skal derfor være ekstra omhyggelige med at beskytte sig mod myggestik. Det er således vigtigt at anvende (insekticid-imprægnerede) myggenet og myggeafvisende balsam. Der foreligger ikke undersøgelser af brugen af picaridin (Autan®) og kun ganske få studier af DEET til gravide. Selv om der ikke er beskrevet konkrete fosterskader, bør brugen af disse stoffer direkte på huden minimeres. Dette gøres bedst ved, at gravide opholder sig inden døre efter mørkets frembrud. Ved ophold udenfor bruges tøj med lange ærmer og ben, således at det kun er de udækkede hudområder, der smøres ind. Tøjet kan med fordel imprægneres med myggeafvisende- eller insekticid-spray
• Ingen profylakseregimer giver 100 % beskyttelse - gravide bør derfor konsultere speciallæge i infektionsmedicin før eventuel rejse til malariaområder
• Overordnet gælder følgende for medikamentel malariaprofylakse:
  • Atovaquon-proguanil er ikke godkendt til gravide
  • Doxycyclin kan anvendes i 1. trimester
  • Mefloquin kan iflg. CDC anvendes til gravide i alle tre trimestre, men præparatet kræver udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen
  • Hydroxychloroquin kan anvendes, men giver ikke tilstrækkelig beskyttelse mod P. falciparum

Malariaprofylakse ved seglcellanæmi

• Malaria er den almindeligste udløsende årsag til kriser hos patienter med seglcelleanæmi i malaria-endemiske områder
• Livslang kemoprofylakse mod malaria anbefales til seglcelleanæmi-patienter, som bor i disse områder

Vacciner

• Ingen malaria-vaccine er registreret til brug hos rejsende
• Der pågår i WHO-regi aktuelt et stort interventionsstudie af en P. falciparum-vaccine til småbørn i lande med høj forekomst af malaria³

Profylakse hvor?

• Vaccinationer og malariaprofylakse ved udenlandsrejser