Adrenoleukodystrofi

Indledning

• Adrenoleukodystrofi er en kønsbunden stofskiftesygdom, der påvirker nervesystemet hos begge køn, mest alvorligt hos drenge med debut i barndommen
• Drenge/mænd har høj risiko for svigt af binyrebarken (Addisons sygdom) med nedsat produktion af stresshormonerne adrenalin og kortisol og deraf følgende risiko for livstruende kriser med lavt blodtryk og lavt blodsukker
• Eneste effektive behandling af sygdommen i centralnervesystemet hos drenge er stamcelletransplantation inden udvikling af neurologiske symptomer
• Tilskud af binyrebarkhormoner forebygger kriser pga. svigt af binyrerne

Basisoplysninger

Synonymer

• ALD 
• Addison-Schilders sygdom
• Siemerling-Creutzfeldts sygdom

Forekomst

• 1 per 15.000 (begge køn)¹. Der er omkring 70 patienter i Danmark 

Årsager

• Mutationer i ABCD1-genet, der koder for ALDP, et peroxisomalt transmembran protein involveret i transporten i celler af fedtsyrer (very long-chain fatty acids, VLCFA) fra cytosol ind i peroxisomer. Defekt ALDP fører til ophobning af VLCFA med påvirkning af nervesystem og binyrebark. Cellers peroxisomer er såkaldte organeller, der kan omsætte bl.a. fedtstoffer og giftige biprodukter
• Der er over 2700 kendte mutationer i ABCD1

Disponerende faktorer

• Familiær forekomst

Sygdomstegn²

ALD forekommer som flere forskellige sygdomsbilleder hos drenge eller mænd (hemizygoter)

• Cerebral form med debut i 3-10 års alder (35-40 %)
  • Første symptomer kan være svigtende opmærksomhed eller hyperaktivitet, derefter
  • Tiltagende svigt af kognitive evner, adfærd, syn, hørelse og motoriske evner
  • Progression til vegetativ tilstand med død over få år
• Adrenomyeloneuropati (AMN) med debut i ung voksenalder (40-45 %)
  • Tiltagende forstyrrelser af gang, vandladning, afføring, potens og funktion af binyrebark
  • Progression til spastisk paraplegi over en årrække
• Cerebral form hos voksne (20 %)
  • Demens 
  • Abnorm adfærd
  • Fokale neurologiske symptomer 
• Svigt af binyrebark (Addisons sygdom) hos 80 %, som regel med debut i 7-8 års alder, men kan variere fra 2 års alder til voksenalder
  • Træthed, kvalme, vægttab, lavt blodtryk og blodsukker
  • Akut svigt af binyrebarken (Addisonkrise) kan være første symptom på ALD og livstruende
  • Senere kommer der ofte neurologiske problemer, som regel AMN
• Ud over disse klassiske sygdomsbilleder kan der være atypiske præsentationer 
• Enkelte mænd med ALD får først symptomer som midaldrende eller senere 
• Forskellige sygdomsbilleder og debutaldre kan forekomme i samme familie

Kvindelige anlægsbærere (heterozygoter) kan udvikle neurologiske manifestationer, der ligner AMN hos mænd, men starter senere (efter menopausen), progredierer langsommere, sjældent med svigt af binyrebark og aldrig med cerebral involvering.

Diagnose¹

• Alarmerende neurologiske sygdomstegn hos en dreng fører til MR-skanning, der hos de fleste viser karakteristiske forandringer i hjernens hvide substans (leukodystrofi)
• Forhøjet koncentration af VLCFA i plasma hos drenge/mænd med ALD og hos 80 % af kvindelige bærere
• Fund af mutation i ABCD1
• I flere stater i USA bliver nyfødte screenet for ALD². Screening er under forberedelse i Danmark

Diagnosekode

ICD10

OMIM

• 300100

Differentialdiagnoser 

Afhænger af alder og præsentationsform

Cerebrale form, tidlig debut 

• ADHD
• Epilepsi
• Andre leukodystrofier

Adrenomyeloneuropati

• Multipel sklerose
• Amyotrofisk lateralsklerose
• Progressiv spastisk paraparese

Cerebrale form, sen debut

• Hjernetumor
• Alzheimers sygdom
• CADASIL
• Progressive ataksier

Svigt af binyrebark

• Primær Addisons sygdom
• Allgroves syndrom (OMIM 231550)

m.fl., se GeneReview

Behandling og andre tiltag¹

• Binyrebarkhormoner, ved tegn på Addisons sygdom, kan være livsreddende
• Fysioterapi og behandling af smerter, spasticitet og inkontinens ved AMN
• Symptomatisk, støttende behandling, f.eks. antiepileptika, til drenge med cerebral ALD
• Stamcelletransplantation hos drenge med de første tegn på ALD på MR-skanning af hjerne, men uden eller meget få neurologiske symptomer
  • Det er afgørende, at drenge med ALD uden kliniske symptomer, bliver fulgt med regelmæssig MR-skanning af hjerne for at stamcelletransplantation kan finde sted på det optimale tidspunkt
  • Center for Medfødte Stofskiftesygdomme på Rigshospitalet, har erfaring med denne monitorering og behandling
  • Stamcelletransplantation forebygger ikke svigt af binyrebarken
• Lorenzos olie er en blanding af visse langkædede fedtsyrer, der kan reducere den forhøjede koncentration af VLCFA i plasma, men er uden dokumenteret effekt på neurologiske symptomer eller deres progression

Genetisk rådgivning

• De fleste (95 %) patienter har arvet den sygdomsfremkaldende variant i ABCD1 fra en forælder; hos 4 % er der tale om en nyopstået (de novo) mutation; hos <1 % er der tale om en mosaiktilstand
• Forhøjet koncentration af VLCFA i plasma hos kvindelige slægtninge til en dreng/mand med ALD vil afsløre deres anlægsbærerstatus, men normal koncentration udelukker ikke bærerstatus
• Kvindelige anlægsbærere vil videreføre deres mutation til 50 % af deres afkom, og 50 % af deres sønner vil få ALD
• Alle døtre af en mand med ALD vil blive anlægsbærere
• Familiens mutation kan ikke forudsige sygdomsbillede eller debutalder (ingen genotype/fænotype korrelation)
• Forskellige sygdomsbilleder og debutaldre forekommer inden for samme familie 
• Prænatal diagnostik og ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT) er mulig, hvis familiens mutation er kendt

Særlige behov

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn
• Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse, udvikling og læring samt psykosocial støtte til familien efter behov
• Hjælpemidler efter behov

Placering i sygehusvæsenet

• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialeplan for pædiatri 2023 er behandlingen af medfødte stofskiftesygdomme, herunder ALD, godkendt som højt specialiseret funktion på Center for Medfødte Stofskiftesygdomme, Rigshospitalet

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud 
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Sjældne-netværket - Sjældne-netværket er et tilbud til mennesker med sjældne sygdomme og handicap samt til deres pårørende, der ikke har en forening i Danmark at henvende sig til og måske melde sig ind i. Sjældne-netværket administreres af Sjældne Diagnoser, der er paraplyorganisation for hovedparten af foreningerne på sjældneområdet. Sjældne-netværkets formål er at skabe kontakt mellem personer og familier, der lever med den samme sjældne sygdom. Sjældne Diagnoser har et netværk for ALD og AMN

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• NORD, National Organization for Rare Diseases
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen