Akondroplasi

Indledning

• Akondroplasi er den hyppigste form for skeletdysplasi, der medfører lille højde med relativ forkortning af arme og ben i forhold til længden af kroppen
• Multidisciplinær opfølgning er vigtig for at forhindre og behandle forventelige, aldersafhængige komplikationer

Basisoplysninger

Synonymer

• Akondroplastisk dværgvækst

Forekomst

• 1 per 20.000-30.000 levendefødte
• På verdensplan er der ca. 250.000 personer med akondroplasi  
• Der er omkring 200 personer med akondroplasi, herunder 40 børn <15 år, i Danmark

Årsager

• Fejl i FGFR3-genet der koder for fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3)
• FGFR3 er en negativ regulator af den endokondrale knoglevækst, og mutationer fører til en øget negativ regulering i mange væv. Mest slående er påvirkningen af vækstplader i brusken i det voksende skelet, der fører til nedsat lineær vækst
• Ca. 98 % har samme genfejl (punktmutation), c.1138G>A, der forårsager en Gly380Arg aminosyreændring i FGFR3

Disponerende faktorer

• Ingen kendte
• Der er en statistisk sammenhæng mellem hyppigheden af nymutationer og højere alder hos fædre

Sygdomstegn¹

• Korte lemmer, særligt overarme og lår (rhizomeli). Se billeder i ref. 1
• Stort hovedomfang med fremstående pande, mens midterste del af ansigtet er tilbagetrukket (hypoplastisk mellemansigt)
• Øget bevægelighed af led (hyperekstensibilitet), særligt i knæ og hænder, men udstrækning og rotation i albuen er nedsat
• Hænderne er korte og brede og ligner en trefork, dvs. med øget afstand mellem tredje og fjerde finger 
• Muskelslaphed (hypotoni) i spædbarnsalderen, evt. forværret af tryk på rygmarven i halsen, fører til forsinkede motoriske milepæle
• Gibbus, dvs. lændekyfose hos børn <1 år. Dette erstattes af lændesvej, når børnene begynder at gå
• Sluthøjden er 131+/-5,6 cm for mænd og 124+/-5,9 cm for kvinder

Skeletrøntgen

• Lange rørknogler er korte, især lår og overarme
• I et forfrabillede af rygsøjlen vil afstanden mellem buerødder i bækkenet aftage, og ikke - som normalt - tiltage mod halebenet
• I nyfødtperioden er bækkenet abnormt med små og firkantede iliaca-vinger, og loftet i hofteskålen er horisontalt
• Kraniet er stort, og den midterste del af ansigtet er smalt med kort bund i kraniet (basis cranii) og snæver åbning (foramen magnum) til rygmarven
• Rygmarvskanalen bliver med alderen mindre i forhold til størrelsen af rygmarven (lumbal spinalstenose)

Komplikationer¹

• Hydrocefalus (øget intrakranielt tryk) pga. snævert foramen magnum
• Bagudkrumning af rygsøjlen (kyfose med gibbus) i første leveår 
• Søvnapnø pga. snævre øvre luftveje
• Nedsat hørelse pga. hyppige mellemørebetændelser hos 40 %
• Overvægt fra teenage-årene
• Fejlstilling af ben (genu varum) hos 90 %
• Spinalstenose med nedsat gangdistance hos voksne

Prognose²

• Kroniske smerter, især rygsmerter er hyppige hos voksne
• Sociale udfordringer bidrager lige så meget til nedsat livskvalitet som fysiske problemer  
• Den forventede levealder er nedsat med omkring 10 år pga. hjertesygdom, neurologiske komplikationer og ulykker

Diagnose

• Prænatal ultralydundersøgelse i 2.-3. trimester kan give mistanke
• Efter fødslen opstår mistanken på baggrund af de kliniske og radiologiske fund
• Fund af genfejlen i FGFR3 prænatalt (på moderkagebiopsi) eller postnatalt (på blodprøve) bekræfter diagnosen

Diagnosekode

ICD10

OMIM kode

• 100800

Differentialdiagnoser

• Hypokondroplasi
• Thanatofor dysplasi (prænatalt)
• SADDAN (severe achondroplasia-developmental delay-achanthosis nigricans) syndrom
• Cartilage-hair hypoplasi
• Pseudoakondroplasi

Behandling og andre tiltag

Det er vigtigt at undersøge for kendte komplikationer på bestemte alderstrin^1,3

• Hoved
  • Hovedomfanget er stort hos nyfødte og kraniets åbning til rygmarven er lille. Dette kan føre til øget tryk (hydrocephalus, hos omkring 5 %)
  • Hovedomfanget bør følges nøje de første år. Hvis hovedet vokser hurtigere end forventet ud fra kurverne for børn med akondroplasi, eller der opstår andre tegn på hydrocephalus som spændt fontanelle eller irritabilitet, skal der foretages CT- eller MR-skanning
  • Ved mistanke om hydrocephalus henvisning til neurokirurg mhp. evt. operativ behandling (dekompression eller shunt)
• Rygmarv
  • Trykpåvirkning i halsen (cervikal spinalstenose) mistænkes ved forøgede reflekser i benene, apnø (central) demonstreret ved polysomnografi, og målinger af foramen magnum
  • Plejer at bedres i barndommen fordi foramen magnum vokser relativt mere end rygmarven
  • Trykpåvirkning i lænden (lumbal spinalstenose) hos 80 % af 50-årige kan give gangbesvær (claudicatio) og vandladningsproblemer
  • Omtrent en tredjedel af patienterne behøver lumbal laminektomi
  • Spinal og epidural anæstesi frarådes, og forsigtighed skal udvises ved intubering
• Øre-næse-hals
  • Som følge af underudvikling af mellemansigtet bliver de eustakiske rør mellem svælg og mellemøre korte, svælget mindre og mandler/polypper store i forhold til den tilgængelige plads, og hyppigheden af mellemørebetændelser er øget
  • Mellemørebetændelser skal behandles aggressivt, og fjernelse af mandler/polypper og anlæggelse af dræn i trommehinder er ofte nødvendige for at hindre hørenedsættelse
  • Årlig screening for hørenedsættelse er anbefalet
  • Logopædi ved talebesvær og artikulationsproblemer (hos 25 %), bl.a. pga. nedsat hørelse
  • Indgreb på kæbe og tænder kan være nødvendige for at udvide overkæben og reducere antallet af tænder
• Hjerte-lunger
  • Snorken og apnø (obstruktiv) under søvn er almindelig pga. trange øvre luftveje⁴ 
  • Obstruktiv søvnapnø kan behandles med fjernelse af mandler/polypper og/eller CPAP (chronic positive airway pressure) under søvn 
• Ryg
  • Krumning fremover af rygsøjlen (torakolumbal kyfose med gibbus) i første leveår pga. muskelslaphed i kroppen, som bedres efter 12-18 måneder
  • Kræver støtte af rygsøjlen, og det er vigtigt at undgå placering af barnet i siddende stilling uden støtte af ryggen før der er etableret tilstrækkelig muskelstyrke i kroppen
• Ben
  • Krumning (genu varum) hos omkring 40 % af voksne
  • Overveje kirurgisk korrektion (osteotomi) i barndommen
• Vægt
  • Bør følges fra barndommen vha. vækstkurver for børn med akondroplasi
  • Der er ikke specifikke kurver for voksne. BMI overestimerer vægt hos personer med lille højde, og midje/hofteratio og triceps hudfoldtykkelse er usikre mål for vægt ved akondroplasi
• Fertilitet
  • Normal hos både mænd og kvinder
  • Kejsersnit er oftest nødvendigt pga. lille bækken
• Fysioterapi
  • Børnefysioterapeut kan bistå forældre, børnehave og skole for at fremme den motoriske udvikling, især i første to leveår
  • Unge og voksne kan have nytte af hjælp til at finde alternative måder at være fysisk aktiv på
  • Bandagering og styrkelse af muskulaturen kan reducere fejlstillinger og forebygge ledgener
• Ergoterapi
  • Kompenserende teknikker
  • Tilrettelæggelse af omgivelserne
  • Afprøvning og ansøgning om tekniske hjælpemidler
• Vækstbehandling
  • Forskellige behandlinger, inkl. væksthormon, er blevet forsøgt, men ingen har været effektive
  • Kirurgiske indgreb for at forlænge ekstremiteterne øger højden, men er en lang og smertefuld proces
• Socialt
  • Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse, udvikling og læring samt psykosocial støtte til familien efter behov
  • Hjælpemidler efter behov 
• Eksperimentelle tiltag omfatter modulation af signaler fra FGFR3 til knoglevækst, specielt med andre peptider, hæmning af receptorsignaler og monoklonale antistoffer til blokering af receptoraktivitet^5,6

Genetisk rådgivning

• Akondroplasi er en arvelig, autosomal dominant sygdom, dvs. en person med akondroplasi har en risiko på 50 % for at føre sygdommen videre til hvert barn
• Hvis begge forældrene har akondroplasi, er risikoen for homozygot akondroplasi, hvor begge forældre fører deres genfejl videre til barnet, 25 %
• Mere end 80 % af tilfælde er forårsaget af nyopståede mutationer  
• Penetransen af Gly380Arg-mutationen er 100 %, dvs. at alle individer med mutationen har tegn på akondroplasi
• De fleste børn med FGFR3-mutationer er født af forældre uden FGFR3-mutationer, og der er en stærk korrelation med tiltagende paternal alder, særlig over 35 år
• Hvis en eller begge forældre har akondroplasi med dokumenteret genfejl, er der mulighed for prænatal diagnostik ved moderkagebiopsi i første trimester og for præimplantationsgenetisk test (PGT) 
• Genetisk undersøgelse af moderkagebiopsi bør tilbydes, hvis begge forældrene har akondroplasi, for tidligt at diagnosticere homozygot akondroplasi, hvor barnet almindeligvis dør i nyfødtperioden

Særlige behov

• Undgå fysisk aktivitet med risiko for skade på rygsøjlen i halsen, f.eks. spring på trampolin

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Dværgeforeningen

Placering i sundhedsvæsenet

• Centrene for Sjældne Sygdomme på Aarhus Universitetshospital og Rigshospitalet

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews
• NORD, National Organization for Rare Diseases
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme  
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen