Karbamylfosfat syntetasedefekt

Indledning

• Karbamylfosfat syntetase mangel er en medfødt arvelig stofskiftesygdom, der skyldes mangelfuld omdannelse af kvælstofholdige nedbrydningsprodukter fra proteiner til urinstof
• Kroppen kan ikke lagre overskydende proteiner og må derfor kunne skille sig af med de proteiner, den ikke behøver
• Ved nedbrydningen af proteiner fremkommer kvælstof (nitrogen), som omdannes til ammonium
• Karbamylfosfat syntetase omsætter ammonium til karbamylfosfat, der indgår i leverens urinstofcyklus
• Mangel på karbamylfosfat syntetase giver forhøjet ammonium i blodet. I de første dage efter fødslen kan det føre til livstruende koma
• Efter nyfødthedsperioden kan symptomerne også omfatte dårlig trivsel, udviklingshæmning, adfærdsændringer, psykiske problemer, kramper og bevægeforstyrrelser

Basisoplysninger

Definition

• Medfødt, arvelig enzymdefekt, som kan give forhøjet ammonium i blodet (hyperammoniæmi). I de første dage efter fødslen kan det føre til livstruende koma

Synonymer

• CPS mangel

Forekomst

• 1 per 150-200.000 nyfødte¹
• Der er diagnosticeret 8 danske patienter, heraf 2 overlevende, der er henholdsvis levertransplanteret og på venteliste til levertransplantation

Årsager

• Mutationer i CPS1-genet, der koder for enzymet karbamylfosfat syntetase (CPS). Enzymet katalyserer syntesen af karbamylfosfat fra N-acetylglutamat, ammonium og bikarbonat, det første trin i urinstofcyklus

Disponerende faktorer

• Beslægtede forældre (konsangvinitet)

Sygdomstegn

• Ved fuldstændig mangel på CPS viser symptomerne sig kort efter fødslen ved opkastninger, påskyndet vejrtrækning, sløvhed og kramper, der i løbet af få timer kan føre til koma. Mortaliteten er høj. De overlevende har risiko for at få udviklingshæmning. Graden af hjerneskade korrelerer med graden og varigheden af det forhøjede ammonium
• I tilfælde af delvis enzymdefekt kan symptomerne være mildere, debuttidspunktet senere og forløbet mindre dramatisk, evt. periodisk, udløst af en banal infektion, et proteinrigt måltid eller anden årsag til proteinkatabolisme. Typiske symptomer kan være neurologiske, gastrointestinale eller psykiatriske: udviklingshæmning, manglende appetit, slaphed, opkastninger, forstyrrelser af adfærd, motorik eller søvn, epilepsi, vrangforestillinger og hallucinationer. En del dør i første episode med hyperammoniæmi

Diagnose²    

• Forhøjet koncentration af ammonium i blod
• Respiratorisk alkalose
• Lave koncentrationer af aminosyrerne citrullin og arginin i plasma
• Lav eller normal koncentration af orotsyre i urin
• Fund af mutation(er) ved molekylærgenetisk analyse af CPS1-genet (blodprøve)

Diagnosekode

ICD10

OMIM

• 237300

Differentialdiagnoser   

• Andre årsager til akut sygdom hos nyfødte
• Andre årsager til forhøjet ammonium (hyperammoniæmi) hos børn og voksne (f.eks. forbigående hyperammoniæmi hos præmature, leversvigt, Reyes syndrom)
• Andre medfødte stofskiftesygdomme med hyperammoniæmi (f.eks. urinstofcyklusdefekter, organiske acidæmier)

Behandling og andre tiltag^2,3

• Hæmodialyse ved svært forhøjet ammonium
• Medicinsk behandling af forhøjet ammonium (natriumbenzoat, natriumphenylacetat, natrium/glycerolphenylbutyrat, N-carbamylglutamat⁴)
• Tilskud af arginin eller citrullin
• Livslang diæt med nedsat indtag af protein, evt. med tilskud af essentielle aminosyrer
• Levertransplantation kan overvejes

Genetisk rådgivning   

• CPS mangel følger autosomal recessiv arvegang, dvs. forældrene har en gentagelsesrisiko på 25 % for at føre begge deres sygdomsgener og dermed sygdommen videre til næste barn
• Søskende skal undersøges for sygdommen 
• Raske søskende kan ligesom forældrene være bærere af én kopi af sygdomsgenet
• Mulighed for prænatal diagnostik ved moderkagebiopsi i første trimester og for ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT), hvis familiens mutation(er) er kendt

Særlige behov

• Episodisk forløb med forværring i forbindelse med banale infektioner samt den komplicerede medicinske og diætetiske behandling nødvendiggør tæt opfølgning i specialiseret regi³ 
• Undgå at anvende valproat i behandlingen af epilepsi

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud 
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Protein Nedbrydnings Defekt foreningen - www.pnd-foreningen.dk

Placering i sygehusvæsenet

• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialeplan 2023 har Center for Medfødte Stofskiftesygdomme, Rigshospitalet, højt specialiseret funktion for urinstofcyklusdefekter, herunder CPS mangel

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews -  Urea Cycle Defects
• NORD, National Organization for Rare Diseases 
• OMIM
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen