von Hippel-Lindaus sygdom

Indledning

• von Hippel-Lindaus sygdom (vHL) er en arvelig sygdom med livslang markant øget risiko for udvikling af godartede og ondartede tumorer i flere forskellige organer
• Hyppigst er hæmangioblastomer i nethinde og lillehjerne samt renalcellekarcinom i nyrer
• Mindre hyppigt forekommer tumorer andre steder i centralnervesystemet, binyrer (fæokromocytom), bugspytkirtel og den endolymfatiske sæk i det indre øre m.fl.
• vHL er forårsaget af en patogen variant (mutation) i VHL-genet, og arvegangen er dominant
• Et multidisciplinært kontrolprogram mhp. tidlig opsporing og behandling af tumorer samt genetisk rådgivning inkl. familieudredning er essentiel

Basisoplysninger

Synonymer

• vHL
• von Hippel-Lindaus syndrom

Forekomst

• I Danmark er prævalensen 1:46.900 og incidensen 1:27.300¹

Årsager

• vHL er forårsaget af en patogen variant i tumorsuppressorgenet VHL, som er lokaliseret til kromosom 3p25

Disponerende faktorer

• Patogen variant i VHL

Sygdomstegn²

Debutalder, manifestationer, sværhedsgrad og forløb varierer betydeligt fra person til person - selv indenfor samme familie. En væsentlig andel af bærere af en patogen variant i VHL har manifestationer (oftest asymptomatiske) før 18 års-alderen³

• Nethinde (retina)
  • Hæmangioblastomer (også kaldet angiomer) er tumorer, som udgår fra celler i blodkarrenes væg. Forekommer hos 50 % og kan være asymptomatiske eller vise sig ved indskrænkning af synsfelt eller andre synsproblemer 
• Centralnervesystemet (CNS). Hæmangioblastomer i
  
  • Lillehjernen (cerebellum) er hyppigste lokalisation (ca. 55 %) og kan være forbundet med hovedpine, opkastninger, gangforstyrrelse og ataksi
  • Rygmarven (medulla spinalis) forekommer hos ca. 25 % og kan være forbundet med smerter, og ved tryk på nerver kan der forekomme forstyrrelser af motorik og følesans
  • Hjernestammen (medulla oblongata) forekommer hos ca. 10 %, og symptomer afhænger af tumors lokalisation
  • Storhjernen (cerebrum) forekommer hos 5 %, og symptomer afhænger af tumors lokalisation
• Nyrer
  • Cyster forekommer hos ca. 40 %
  • Nyrekræft (renalcellekarcinom) forekommer hos ca. 30 %
• Fæokromocytom/paragangliom er oftest lokaliseret til binyrerne og forekommer hos ca. 25 %. Kan være asymptomatisk eller vise sig ved konstant eller episodisk forhøjet blodtryk
• Bugspytkirtel (pancreas)
  • Cyster forekommer hos ca. 40 %, er oftest asymptomatiske og bliver sædvanligvis ikke ondartede (maligne)
  • Neuroendokrine tumorer ses hos  ca. 10 % og er sædvanligvis hormonelt inaktive, men har et malignt potentiale
• Indre øre
  • Endolymfatisk sæk tumor forekommer hos ca. 5 % og kan give hørenedsættelse
• Bitestikler
  • Cystadenomer giver sjældent problemer, medmindre de forekommer dobbeltsidigt, hvilket kan føre til fertilitetsproblemer

Prognose⁴

• Den forventede levetid er forbedret over tid. De hyppigste årsager til tidlig død er hæmangioblastomer i CNS samt nyrekræft

Diagnose²

vHL bør overvejes hos patienter med et hæmangioblastom i retina eller centralnervesystemet, et fæokromocytom/paragangliom, ved familiært renalcellekarcinom, multiple renalcellekarcinomer eller renalcellekarcinom konstateret før 46 års-alderen, en endolymfatisk sæk tumor, to eller flere neuroendokrine tumorer i pancreas, eller to eller flere forskellige af de tumorer, der ses ved vHL, eller en førstegradsslægtning med vHL 

Udredningsprogrammet kan omfatte

• Anamnese og neurologisk undersøgelse
• Øjenundersøgelse
• Plasma-metanephrin og plasma-normetanephrin (≥ 5 år)  
• MR-skanning af hele CNS (kraniospinalaksen), nyrer, bugspytkirtel, lever mm. 
• Høreundersøgelse på audiologisk afdeling   
• Henvisning til klinisk genetisk afdeling mhp. på familieudredning, inkl. relevante genanalyser 

For diagnosen vHL skal enten 1 eller 2 være opfyldt

1. Samme person har mindst to af nedenstående vHL-manifestationer, hvor den ene er hæmangioblastom i retina eller CNS
2. En person med mindst en af nedenstående vHL-manifestationer har mindst én førstegradsslægtning med en vHL-affektion eller en patogen eller sandsynligt patogen variant i VHL

vHL-manifestationer, der indgår i de kliniske diagnostiske kriterier

• Nethinde: Hæmangioblastom
• CNS: Hæmangioblastom
• Indre øre: Endolymfatisk sæk tumor
• Nyrer: Renalcellekarcinom
• Fæokromocytom/paragangliom
• Bugspytkirtel: Neuroendokrin tumor

Diagnosekode

ICD10

OMIM kode

• 193300

Differentialdiagnoser

Flere af de enkelte vHL manifestationer kan indgå i andre genetiske sygdomme, bl.a.

• Multipel endokrin neoplasi type 2
• Hereditært paragangliom-fæokromocytom syndrom
• Polycystisk nyresygdom
• Birt-Hogg-Dubés syndrom

eller forekomme som isolerede tilfælde

Behandling og andre tiltag

Hjørnestenen er et multidisciplinært kontrolprogram samt hurtig udredning ved interkurrente symptomer mhp. tidlig opsporing og behandling af tumorer Kontrolprogrammet varetages af afdelinger med ekspertise i vHL. Der foreligger et nationalt dansk kontrolprogram for afficerede, muligt afficerede, risikopersoner og bærere af genfejl i VHL²

Fra 0 til og med 4 årsalderen

• Årlig somatisk gennemgang ved børnelæge 
• Årlig øjenundersøgelse 

Fra 5 til og med 14 årsalderen

• Årlig somatisk gennemgang ved børnelæge
• Årlig øjenundersøgelse  
• Årlig høreundersøgelse
• 1 x MR-skanning af CNS - baselineundersøgelse i 10-årsalderen
• Årlig plasma-metanefrin og plasma-normetanefrin

Fra 15 årsalderen 

• Årlig øjenundersøgelse 
• Årlig neurologisk gennemgang
• Hvert andet år høreundersøgelse
• Hvert andet år MR-skanning af CNS inkl. det indre øre og af abdomen (nyrer, binyrer, bugspytkirtel, lever mm.) 

Kontrolprogrammet gælder for organer, hvorfra personen ikke har manifestationer. Når et organ bliver afficeret, vil programmet ofte blive justeret. Ud over rutinekontroller vil symptomer opstået imellem disse udløse en ny, målrettet undersøgelse. Ved abnorme fund henvises til relevant specialist med vHL ekspertise. Tidlig indsats er essentiel for prognose og minimering af følger

• De fleste tumorer kan fjernes kirurgisk eller med andre behandlingsformer
• Systemisk medicinsk peroral behandling er under udvikling, og belzutifan blev i 2021 godkendt til voksne med renalcellekarcinom, hæmangioblastomer i CNS eller neuroendokrine tumorer i bugspytkirtlen, som ikke kræver øjeblikkelig operation
• Indsatser efter behov til barn, familie og netværk for at støtte barnets sociale deltagelse, udvikling og læring samt psykosocial støtte til familien efter behov
• Hjælpemidler efter behov

Genetisk rådgivning

• vHL følger autosomal dominant arvegang, dvs. sygdommen udvikles hos personer der har en patogen variant i den ene af sine to udgaver af VHL-genet (heterozygoti)
• Ca. 80 % af personer med vHL har arvet genvarianten fra deres far eller mor, hos de øvrige er varianten nyopstået (nymutation)
• Sygdommen er lige hyppig hos drenge og piger
• En person med vHL har 50 % risiko for at føre sygdommen videre til sine børn
• Penetransen ved vHL (dvs. andelen af personer med en patogen variant i VHL der udvikler sygdomstegn) er tæt på 100 % ved 65-årsalderen. I et dansk studium fandt man en penetrans på 87 % ved 60-årsalderen¹
• Varianten i VHL genet forekommer i sjældne tilfælde i mosaikform, dvs. at den kun forekommer i nogle af personens celler
• Der er mulighed for prænatal diagnostik på en moderkageprøve, for ægsortering (præimplantationsgenetisk testning, PGT) samt for prædiktiv gentest af familiemedlemmer, hvis familiens genvariant er kendt

Særlige behov

Sociale ydelser

• Støttemuligheder til forældre med handicappet eller alvorligt sygt barn

Ressourcer

• VISO - Den nationale videns- og specialrådgivningsorganisation på det sociale område og på specialundervisningsområdet. VISO kan for eksempel rådgive om, hvordan kommunen kan tilrettelægge en faglig indsats, eller hvad et tilbud kan indeholde. VISO yder rådgivning til kommuner, borgere og kommunale, regionale og private tilbud
• DUKH - Den Uvildige Konsulentordning på Handicapområdet er en selvejende institution under Social- og Indenrigsministeriet. Medvirker til at styrke retssikkerheden for mennesker med et handicap ved at give uvildig rådgivning til mennesker med handicap og deres pårørende i sager, der måske er gået i hårdknude, eller hvor borgeren føler sig uretfærdigt behandlet
• Sjældne Diagnoser - Selvstændig paraplyorganisation for små, landsdækkende patientforeninger for familier og voksne med sjældne sygdomme og handicap, se www.sjaeldnediagnoser.dk. Sjældne Diagnoser har en Helpline/telefonrådgivning, som tilbyder information, rådgivning og mestringsstøtte, og som kan hjælpe med kontakt til andre patienter og pårørende
• Sjældne-netværket - Sjældne-netværket er et tilbud til mennesker med sjældne sygdomme og handicap samt til deres pårørende, der ikke har en forening i Danmark at henvende sig til og måske melde sig ind i. Sjældne-netværket administreres af Sjældne Diagnoser, der er paraplyorganisation for hovedparten af foreningerne på sjældneområdet. Sjældne-netværkets formål er at skabe kontakt mellem personer og familier, der lever med den samme sjældne sygdom 
• Foreningen for von Hippel-Lindau patienter

Placering i sundhedsvæsenet

• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialevejledning for klinisk genetik (2017) behandles patienter med vHL som højt specialiseret funktion på afdelingerne ved Rigshospitalet, Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital og Aalborg Universitetshospital
• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialevejledning for intern medicin: endokrinologi (2021) behandles fæokromocytom som højtspecialiseret funktion på afdelingerne ved Rigshospitalet, Herlev Hospital, Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital og Aalborg Universitetshospital
• Ifølge Sundhedsstyrelsens specialevejledning for intern medicin: gastroenterologi og hepatologi (2021) behandles neuroendokrine tumorer i mave-tarmkanalen som højt specialiseret funktion på afdelingerne ved Rigshospitalet, Odense Universitetshospital og Aarhus Universitetshospital i et multidisciplinært team med kirurgi og klinisk onkologi med fælles retningslinjer og fælles konferencer

Links/Vidensressourcer

• GeneReviews  
• NORD, National Organization for Rare Diseases 
• Orphanet - Den europæiske portal for sjældne sygdomme  
• OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man 
• Det danske referenceprogram vedr. udredning og kontrol ved VHL - ny version er under udarbejdelse
• Forløbsbeskrivelse. Børn og unge med sjældne handicap, aldersgruppe 0-25 år, Socialstyrelsen