Acetylsalicylsyre forgiftning

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Klinisk mistanke
  • Indtagelse af acetylsalicylsyre (ASA) præparater i doser over toksisk niveau
  • Symptomer med hyperventilation, evt. nedsat bevidsthed, diagnosen kan ikke stilles sikkert klinisk
  • Metabolisk acidose uden kendt årsag
• Plasma-salicylat
  
  • Diagnosen kan kun stilles med sikkerhed ved måling af salicylat koncentrationen i plasma
  • Selv om der ikke er nogen absolut korrelation mellem plasma-salicylat-koncentrationen og symptomer, så opstår toksiske reaktioner hos de fleste ved værdier over 3,0 mmol/L hos voksne og 2-3 mmol/L hos børn
  • Det sædvanlige terapeutiske niveau er 0,7-2,2 mmol/L

Sygehistorie

• Tidlige symptomer på ASA-forgiftning er øresusen, feber, svimmelhed, kvalme, opkastning og diarré
• Alvorligere forgiftning forårsager ændret mental status, koma, ikke-kardial lungeødem og død

Vigtige spørgsmål

• Hvor meget/hvor mange tabletter er der indtaget? Hvilken type præparat? Enterotabletter? Indhold af codein da codein omdannes til morfin?
• Hvornår skete indtagelsen? Alt på én gang eller længere tids indtagelse (kronisk ASA-forgiftning)?
• Har patienten også taget alkohol/narkotika/andre tabletter?
• Har patienten kastet op? Er opkastninger forsøgt fremkaldt?
• Er der givet medicinsk kul?

Generelt

• Rene ASA-forgiftninger domineres af "salicylisme":
  • Øresusen, svimmelhed, hyperventilation, kvalme/opkastninger, hovedpine og svedeture
• Ved mere alvorlig forgiftning dominerer:
  • Uro/irritabilitet
  • Desorientering
• Ved de alvorligste forgiftninger ses:
  • Respirationsdepression
  • Kramper
  • Metabolisk acidose
  • Koma (alvorlig prognose) som hurtigt kan efterfølges af hjertestop

Kliniske fund

• Ved akutte forgiftninger kan alle overgange fra lette til alvorlige symptomer ses

Subtoksiske doser og let forgiftning

• Hyperventilation og evt. takykardi
• Hovedpine, svimmelhed, synsforstyrrelser, øresusen og nedsat hørelse
• Lette blødninger, rødlig hudfarve og svedtendens
• OBS: Alvorlige symptomer kan indtræde efter flere timers latensperiode, især hos børn og ved indtagelse af enterotabletter

Alvorlig forgiftning

• Respirationsdepression, ofte efter en periode med hyperventilation
• CNS-påvirkning og mentale forandringer er almindelig. Uro, irritabilitet, desorientering, taleforstyrrelser og hallucinationer er de hyppigste
• Kramper
• Udtalt dehydrering, specielt hos børn
• Lav diurese
• Blodige opkastninger
• Blødninger, først og fremmest hudblødninger og blødninger fra GI-kanalen
• Øget kropstemperatur
  • Fravær af feber kan ikke bruges til at udelukke diagnosen
• I de alvorligste tilfælde finder man respirationsdepression, kramper og koma, ofte hurtigt efterfulgt af hjertestop

Supplerende undersøgelser

• Plasma-salicylat
  
  • Terapeutisk koncentration er 0,7-2,2 mmol/L, værdier over 2,9 mmol/L kan være forbundet med toksicitet
  • Værdier over 7,2 mmol/L er forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet og betragtes som en absolut indikation for hæmodialyse
  • Plasmaværdierne bør kontrolleres hver anden time, indtil to efterfølgende niveauer viser faldende værdier
  • Stigning i plasmaværdierne behøver ikke at komme før efter 5-6 timer på grund af pylorus spasme, bezoar-dannelse (konkrementer, sten) og brug af enterisk-dækkede tabletter, og det kan tage op til 35 timer, før maksimumsværdi nås
  • Monitorering af plasma-salicylat kan bidrage til at evaluere behandlingsrespons og behovet for mere aggressive tiltag
• Kreatinin
  • Kendskab til nyrefunktionen i form af plasma-kreatinin er vigtig, eftersom salicylat næsten udelukkende elimineres gennem nyrerne
• Kalium
  • Hypokaliæmi må behandles aggressivt hos patienter med ASA-forgiftning, fordi en sådan tilstand svækker muligheden for at alkalinisere urinen
• Koagulationsmålinger
  • Overdosering med ASA kan medføre hepatotoksicitet og interferere med vitamin K-metabolismen, hvilket fører til koagulopati (forlænget INR)
  • Klinisk signifikant blødning forekommer sjældent
  • Det kan være nødvendigt at indgive K-vitamin

Differentialdiagnoser

• Teofyllin forgiftning
• Koffein-overdosering
• Akut jernforgiftning
• Diabetisk ketoacidose
• Methanol eller etylenglykolforgiftning
• Sepsis
• Meningitis

Behandling

Behandlingsmål

• Sikre vitale funktioner
• Minimere forgiftningen og skadevirkningerne ved at
  • Reducere absorptionen ved at give aktivt kul
  • Øge den renale elimination ved at alkalinisere urinen
  • Eventuelt dialyse

Generelt om behandlingen

• Giftlinjen
  • Giver yderligere information til læger ved forgiftninger
  • Telefon hele døgnet: 3863 5555 (læge tlf.)
• Først generel førstehjælp, derefter specifik behandling
• Fremskaf information om hvilke stoffer som er indtaget, mængde, bedøm alvorlighedsgrad og toksicitet
• Monitorering
  • Hver anden time bør plasma-acetylsalicylsyre og syre-base målinger foretages, indtil det stabiliserer sig, og værdierne begynder at falde

Førstehjælp

• Som ved alle forgiftninger består behandlingen i hurtig vurdering og stabilisering af luftveje, respiration og cirkulation

Sygehusbehandling

• Aktivt kul
  • Aktivt kul adsorberer ASA effektivt. Man bør give mindst en initial dosis (1 g/kg op til 50 g). Muligvis bør flere doser gives
• Alkalinisering af plasma
  • Vurderes i samråd med Giftlinjen
  • Alkalisering med natriumbikarbonat er en vigtig del af behandlingen
  • Ved normal pH på 7,40 foreligger det meste af salicylsyren i ionform - en form som i meget lille grad passerer blodhjerne-barrieren i modsætning til den uspaltede form (H⁺ + Sal^- <-> HSal). Hvis pH stiger, vil endnu mere af HSal være spaltet i ioner, hvilket bidrager til at trække HSal ud af hjernen
  • Initialt vil bikarbonat tilførsel øge plasma-salicylat på grund af frigørelse af salicylat fra vævet. Dette er uproblematisk, fordi det er vævsniveauet af salicylat som er farligt for patienten
  • Alkalose er ingen kontraindikation mod bikarbonat infusion, man tilstræber en plasma-pH på < 7,60. Urin pH bør være mellem 7,5 og 8
• Alkalisering af urin
  • Vurderes i samråd med Giftlinjen
  • Samtidig alkalisering af urinen er nyttig, fordi det øger udskillelsen af salicylat
  • Ved at øge urin-pH fra 6,5 til 8,1 ved tilførsel af bikarbonat kan den totale udskillelse af salicylat mere end femdobles
• Intubation
  • Der tilrådes stor forsigtighed, intubation kan forværre tilstanden
• Oxygen
  • Oxygentilskud bør gives ved behov
  • Ved akut lungeskade kan der foreligge meget høje oxygenbehov
• Væsketilførsel
  • Patienten kan være hypotensiv, delvis på grund af uhensigtsmæssig systemisk vasodilation
  • Aggressiv væsketilførsel kan være påkrævet, med mindre hjerneødem eller lungeødem foreligger
• Glukosetilskud
  • ASA forgiftning kan sænke CNS glukoseniveauet trods normalt perifert blodsukker
  • Tilskud med 100 ml 50 % dextrose (voksne) bør vurderes givet til patienter med ændret mental status uafhængig af blodsukkeret
• K-vitamin tilskud. Indgift af 10 mg phytomenadion kan normalisere INR
• Symptomatisk behandling af andre komplikationer

Anden behandling

Hæmodialyse

• Fjernelse af ASA kan øges med hæmodialyse
• Indikationerne kan være:
  • Ændret mental status
  • Pulmonalt eller cerebralt ødem
  • Nyresvigt som interfererer med salicylatudskillelsen
  • Væskeoverbelastning som hindrer tilførsel af bikarbonat
  • Plasma-salicylat over 7,2 mmol/L
  • Klinisk forværring trods aggressiv og adækvat behandling
• Konferer med nefrolog

Forebyggende behandling

• Tiltag i hjemmet for at beskytte mod tilfældig brug
• God information til brugere

Henvisning

• Øjeblikkelig henvisning til sygehus

Opfølgning

• Psykiatrisk opfølgning (ved suicidal adfærd)

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Kan udvikle sig i et livstruende forløb afhængig af indtaget dosis og tiden fra indtagelse til indlæggelse og behandling

Komplikationer

• Metabolisk acidose
• Respirationsdepression [vær opmærksom på om der er indtaget et ASA/codein kombinationspræparat (codein omdannes til morfin)]
• Kramper
• Koma
• Hypotension
• Hjertesvigt

Prognose

• ASA forgiftninger er blandt de alvorligste forgiftninger. Denne forgiftning fejltolkes og undervurderes ofte, hvilket kan skyldes
  • Mildt initialforløb uden nedsat bevidsthed
  • Undervurdering af toksiciteten
  • Diffuse symptomer 
• Alvorlige cerebrale symptomer og udtalt acidose som følge af ASA forgiftning indikerer dårlig prognose, ligeså rhabdomyolyse og akut nyresvigt
• Børn har dårligere prognose end voksne
• Tegn på alvorlig forgiftning:
  • Maksimal salicylat-koncentration i blod > 7 mmol/L er ofte livstruende
  • Plasma-salicylat-koncentrationen må vurderes mod tidspunkt for indtag
  • Svær acidose i blodet

Baggrundsoplysninger¹

Definition

• Indtagelse af acetylsalicylsyre (ASA) i toksisk dosis
  • Hos voksne: Fare for forgiftning ved indtagelse af mere end 125 mg/kg kropsvægt
  • Hos børn kan en dosis på mere end 125 mg/kg kropsvægt være toksisk
• Dødelig ASA-forgiftning kan opstå efter indtagelse af 10-30 g hos voksne og så lidt som 3 g hos børn (under 10 kg)
• De kliniske manifestationer og håndteringen af alle typer ASA-forgiftninger er den samme

Forekomst

• Acetylsalicylsyre (ASA) bruges meget og er et af de almindeligste stoffer ved forgiftninger
  • I suicidalt øjemed hos voksne
  • Ved uheld hos børn
  • Kronisk forgiftning (fx lille daglig overdosering i længere tid pga. anden sygdom)
• ASA-forbruget
  • Er gået ned på grund af sammenhængen med udvikling af Reyes syndrom hos børn, og udviklingen af andre nonsteroide antiinflammatoriske medikamenter (NSAID)
  • Er gået op som følge af tromboseprofylakse ved kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom

Ætiologi og patogenese

Absorption og metabolisme, normalt

• Absorption
  • ASA bliver hurtigt absorberet i mavesæk/duodenum og hurtigt omdannet i kroppen til salicylat
  • I terapeutiske doser er 90 % af salicylat proteinbundet og derfor begrænset til det vaskulære rum
• Maksimal salicylat-koncentration i plasma
  • Kommer sædvanligvis inden 1 time efter indtagelse
• Metabolisme
  • Salicylat metaboliseres via flere ruter i leveren
  • Salicylat har en halveringstid på 2-4 timer i terapeutiske doser
  • Salicylat bliver delvis glucineret i leveren til salicylurinsyre, som både er mindre toksisk og som hurtigere udskilles via nyrerne end ASA. Kun en lille mængde ASA udskilles uændret i urinen

Absorption og metabolisme, ved forgiftning

• Efter en overdosis ændres absorption og elimination drastisk
• Absorption
  • Ved indtagelse af store doser kan absorptionen af ASA fra ventrikel og tarm tage over 10 timer
• Maksimal salicylat-koncentration i plasma
  • Er ofte forsinket og nås ofte ikke før efter 6-8 timer eller endog endnu senere
• Metabolisme
  • Ved indtagelsen af store doser ASA kan halveringstiden øges til 20-30 timer
  • Eftersom salicylat-niveauet stiger, vil graden af proteinbinding falde til 50 %, og den hepatiske afgiftning bliver mættet. Dermed vil mere salicylat nå ud i vævet
• Udskillelsen
  • Da leverens kapacitet til at nedbryde salicylat mættes, vil elimineringen af salicylat blive afhængig af langsom renal udskillelse. Medikamentets T½ øges derfor fra 2-4 timer og op til 30 timer
  • Udskillelsen i nyrerne firdobles ved øgning af pH i urin fra 7 til 8, og 10-dobles ved øgning af pH fra 5 til 8

Cellulære og systemiske effekter

• Hæmning af cyklooksygenase medfører nedsat syntese af prostaglandiner, prostacyklin og tromboxaner
• Stimulering af kemoreceptorer i medulla fører til kvalme og opkastninger
• Aktivering af respirationscentret i medulla fører til hyperventilation og respiratorisk alkalose
• Påvirkning af cellemetabolismen fører til metabolisk acidose

Syre-base forstyrrelser

• Forskellige syre-base forstyrrelser kan optræde ved ASA-forgiftning
• Respiratorisk alkalose (fase 1):
  • Via hurtigt indsættende stimulering af respirationscentret/hyperventilation, hvilket giver tidlig fald i pCO₂ og respiratorisk alkalose
• Metabolisk acidose (fase 2):
  • Øget metabolisme, ophobning af sure metabolitter, og tilført ASA fra tarmen
• Dehydrering
  • Opkastning og elektrolytforstyrrelser på grund af syre-base forandringer
• Nettoeffekten er, at de fleste patienter vil have enten respiratorisk alkalose eller en blanding af respiratorisk alkalose og metabolisk acidose - ren metabolisk acidose er sjælden blandt voksne, men kan ses hos børn
• Respiratorisk acidose tidligt i forløbet skal give mistanke om samtidig forgiftning med et respirationshæmmende middel

Fysiologiske principper for behandlingen

• ASA er en svag syre
• Behandlingen rettes mod at øge systemisk pH - det vil sige sænke H⁺-ion koncentrationen - ved at tilføre natriumbikarbonat
• Salicylat-anionerne bliver da i blodbanen og passerer i mindre grad blod-hjerne-barrieren til CNS
• Alkaliniseringen øger også udskillelsen af salicylat i nyrerne

Andre patofysiologiske mekanismer

• CNS påvirkning
  • Salicylat kan medføre ændringer i mental status via tre mekanismer: Direkte toksisk effekt i CNS, hjerneødem og neuroglykopeni
  • Tiltagende acidose fremmer indstrømningen af salicylsyre i CNS. Salicylat sænker glukoseniveauet i CNS, derfor kan neuroglykopeni optræde trods normal blodglukose
  • Mortalitet fra ASA-forgiftning er stærkt korreleret med CNS-salicylat-niveau, og ændret mental status på grund af ASA-forgiftning er en absolut indikation for hæmodialyse
• Lungeødem
  • ASA-induceret ikke-kardiogent lungeødem, og akut lungeskade forekommer oftest blandt ældre patienter
  • Tilstanden må behandles med hæmodialyse

Disponerende faktorer

• Suicidale intentioner
• Børn
• Selv-overmedicinering (man antager, at receptfrie lægemidler ikke kan give forgiftning)

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

ATC-koder

• N02BA01
• B01AC06

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig information?

• Salicylatforgiftning

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og pakkeforløb