Lægehåndbogen

Aplastisk anæmi

Peter Kampmann

speciallæge

Resumé

Diagnose

  • Aplastisk anæmi er et svigt i knoglemarvens produktion af blodceller, der skyldes at kroppens T-celler autoimmunt angriber knoglemarvens hæmopoietiske stamceller
  • Diagnosen mistænkes ved udvikling af peni i alle tre cellelinjer, uden samtidige biokemiske tegn på øget celleomsætning, leukæmiske forskydninger eller mangeltilstande hos en patient, der ikke udviser hypermetabole, cancersuspekte symptomer
  • Diagnosen stilles ved knoglemarvsbiopsi, suppleret med kromosomanalyse og enkeltgen-mutationsanalyser
  • Aplastisk anæmi er sjælden; der diagnosticeres 15-25 tilfælde årligt i Danmark
  • Sygdommen kan være associeret med arvelige knoglemarvssvigt-syndromer med risiko for udvikling af myelodysplasi (f.eks. Fanconis anæmi eller telomerlængde-defekter)
  • Hos nogle personer med aplastisk anæmi er der samtidigt en PNH-klon (Paroxystisk Nocturn Hæmoglobinuri)
  • I sjældne tilfælde er aplastisk anæmi associeret med kronisk hepatitis C
  • En sjælden variant af sygdommen er Pure Red Cell Aplasia, der selektivt rammer erythrocytlinjen

Behandling

  • Immunsupprimerende behandling af de autoreaktive T-celler er førstevalg. Primært anti-thymocytglobulin kombineret med ciclosporin
  • Marvstimulerende terapi med erythropoietin, Granulocyt-Koloni-Stimulerende-Factor (G-CSF) og trombopoietin (TPO)-agonist er en supplerende del af terapien
  • Allogen knoglemarvstransplantation anvendes hos yngre individer, hvor prognosen er særligt god for personer under 40 år, men hvor transplantation for aplastisk anæmi i aldersgrupper over 40 år er risikabel
  • Behandlingen varetages som centerfunktion på Afdelingerne for Blodsygdomme på Rigshospitalet og på Aarhus Universitetshospital samt under samarbejdsaftale med Odense Universitetshospital

Henvisning

  • Patienter med nedsatte blodceller i alle tre cellelinjer henvises til specialafdeling for blodsygdomme i egen region
  • Hvis udredningen peger imod aplastisk anæmi, vil den regionale afdeling henvise videre til højt specialiseret funktion for diagnosen

Diagnose

Sygehistorie

  • Aplastisk anæmi kan opstå hurtigt over få dage eller gradvist over uger til måneder
  • Symptomerne skyldes helt dominerende den gradvist indsættende nedsat produktion af blodlegemer:
    • Anæmi uden forklarende blødninger eller mangeltilstande 
    • Neutropeni - eventuelt ses recidiverende eller langvarige infektioner, hvor patienten i almen praksis er længe om at komme sig, og hvor gentagne antibiotika-skift bliver nødvendig.
      • Neutropene infektioner viser sig nogle gange som ringe heling af blister i munden, irriteret tandkød og optræden af mundsvamp.
      • Neutropene patienter danner sjældent abscesser med pus, men oftere phlegmoner/cellulitis
    • Trombocytopeni - først som let forstørrede blå mærker ved hverdagens knubs, og senere som blødninger i slimhinder og eventuelt udvikling af petekkier i huden
    • Periodevist mørkfarvet urin - dette gælder særligt de personer, der som del af deres aplastiske anæmi også har et element af Paroxystisk Nocturn Hæmoglobinuri (PNH)

Kliniske fund

  • Somatisk ikke akut påvirket, men mat
  • Bleghed, klinisk anæmisk fremtrædende
  • Hæmatomer i huden af forskellig størrelse og alder. Eventuelt petekkier på fødder og underben, hvor vene- og kapillærtrykket er højere og lettere giver kar-bristninger
  • Mundhule med eventuelle blodige blister og eventuel mundsvamp
  • Ingen hepatosplenomegali, lymfadenopati eller knogleømhed - i modsat fald bør man tænke på andre diagnoser
  • Der er som regel ingen andre, konkurrerende fund end de, der relaterer sig til knoglemarvssvigtet

Supplerende undersøgelser i almen praksis

  • Pancytopeni - lavt antal røde blodceller, neutrofile og trombocytter
    • Tidligt i forløbet vil kun en eller to af cellelinjerne være afficeret
  • Retikulocyt-tallet er reduceret
  • Mangel-blodprøver for jernstatus, B12 og folat er normale (dog kan B12 ligge lavt grundet leukopeni)

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

  • Blodudstrygning viser normale celler, men evt. få granulocytter/blodplader
  • Knoglemarvaspirat
    • Er hypocellulært, men uden patologiske celler
  • Knoglemarvsbiopsi
    • Er afgørende for at bedømme cellulariteten - viser lav hæmopoietisk cellularitet under 25% samt store områder med fedtceller
    • Kan have områder med øer af hæmopoietisk aktivitet samt infiltration af T-celler, der ikke har karakteristik som lymfom
    • Distinktionen mellem aplastisk anæmi og hypoplastiske myelodysplastiske syndromer kan være vanskelig
  • Flowcytometri af perifert blod
    • Bør foretages for at udelukke eller påvise en samtidig paroksysmal nokturnal hæmoglobinuri
  • Cytogenetik af knoglemarv
    • Kromosomanalyse foretages på alle patienter for at udelukke hypoplastiske myelodysplastiske syndromer
    • Gen-analyse med NGS (Next Generation Sequencing) for myelodysplastisk syndrom panel og eventuelt for familiært marvsvigt panel
  • Arvelig tilstand?
    • Patienter under 40 år bør screenes for arvelige marvsvigtsyndromer (f.eks. Fanconi's anæmi og telomer-længde defekter)
    • En familiehistorie om cytopenier bør give mistanke om en arvelig tilstand, selv om der ikke foreligger fysiske mangler eller syndromlignende fænotype

Klassificering

  • Morbiditets- og mortalitets risikoen korrelerer bedre med cytopeniernes alvorlighedsgrad end med knoglemarvscellulariteten
  • Ikke alvorlig sygdom
    • Hypocellulær knoglemarv, men cytopenierne er ikke så lave som defineret ved alvorlig sygdom
  • Alvorlig sygdom (SAA - Severe Aplastic Anemia)
    • Knoglemarvscellularitet på mindre end 25 % og meget lave værdier for mindst to af tre cellelinjer
    • Neutrofile < 0,5 x 109/l, blodplader < 20 x 109/l og absolut retikulocyttal < 60 x 109/l
  • Meget alvorlig sygdom (VSAA - Very Severe Aplastic Anemia)
    • Som ovenfor, men neutrofiltallet er under 0,2 x 109/l

Diagnostiske kriterier

  • Klinisk og hæmatologisk billede foreneligt med normochrom, normocytær anæmi, neutropeni og trombocytopeni
    • Reduktion af de forskellige cellelinjer er ofte ganske ujævn
  • Ingen andre kliniske, patologiske eller hæmato-morfologiske fund
  • Cellefattig knoglemarv uden dysplasi

Differentialdiagnoser

  • Myelodysplasi
  • Myelofibrose 
  • Akut lymfatisk leukæmi, non-leukæmiseret og kun lokaliseret til marvhulen
  • Akut myeloid leukæmi, non-leukæmiseret og kun lokaliseret til marvhulen
  • Infiltrerende sygdomme som lymfomer, myelomer, karcinomer, hårcelleleukæmi
  • Hypothyreoidisme
  • Megaloblastær anæmi (B12 eller folat)
  • Fejlernæring (veganæmi samt visse psykiatriske patienter med mangeårig ensidig mangelfuld kost)
  • Toxicitet (alkohol, kemoterapi, stråleterapi, toxicitet via arbejdsmiljø udenfor Danmark)
  • Medikamentel toxicitet (MTX ved autoimmune lidelser, kloramfenikol, Linezolid, tuberkulostatika, antipsykotika, anæstesigasser, kemoterapi, guldsalte, sulfonamider, phenytoin, carbamazepin)
  • Bindevævssygdom (systemisk lupus erytematosus)
  • Infektioner som HIV, HCV, Parvovirus B19, CMV, tuberkulose, brucellose

Behandling

Behandlingsmål

  • Helbredelse er det overordnede behandlingsmål
  • Afdække og behandle eventuelt udløsende årsag for anden årsag til hypoplastisk marvsvigt, der ikke er autoimmun aplastisk anæmi
  • Korrektion af lave blodceller
  • Eliminere infektioner

Generelt om behandlingen

  • Sværhedsgrad har betydning for valg af behandling
    • Behandlingen er baseret på grad af cytopeni i blodprøver, og ikke marvcellularitet i marvbiopsi
    • Ikke-alvorlig sygdom kan progrediere, mens mange holder sig stabile i mange år
  • Tre hovedbehandlinger
    • Støttebehandling med transfusioner og antibiotika
    • Medicinsk behandling med immunsupprimerende og marvstimulerende lægemidler
    • Knoglemarvstransplantation
  • Transfusion af røde blodceller og blodplader efter behov
    • Tilbageholdenhed med transfusion til patienter som kan være aktuelle for knoglemarvstransplantation (risiko for allogen HLA-sensibilisering)
  • Antibiotika mod infektioner

Håndtering i almen praksis

  • Erkende billede af tripeni/pancytopeni
  • Biokemisk screening for mangeltilstand B12 og folinsyre
  • Med praksis' kendskab til patient: Klinisk og anamnestisk screening for alkoholmisbrug, svær fejlernæring, bindevævssygdomme samt marvtoxiske medikamina i medicinliste
  • Rejseanamnese for mulige infektioner (viralia, brucellose, TB-risiko)
  • Telefonisk konferere med hæmatologisk rådgivning om eventuelt supplerende undersøgelser før henvisning til udredning

Råd til patienten

  • Kontakte læge/vagtlæge med kort varsel i tilfælde af feber
  • Kontakte læge/vagtlæge hvis næseblødning ikke kan standses på 30 minutter ved køling, tryk og siddende lejring
  • Kontakte læge/vagtlæge hvis anæmisymptomer udvikler sig til faldtendens, ved sortnen for øjnene og ved trykken for brystet ved fysisk aktivitet

Medicinsk behandling

  • Alle patienter modtager støttende terapi, baseret på transfusion med blodprodukter samt eventuelt antibiotika
  • Immundæmpende behandling afgøres af sygdommens sværhedsgrad
  • Marvstimulerende behandling med erytropoietin, trombopoietin og GCSF kan sænke behovet for blodtransfusioner og antibiotika samt forkorte tiden der går, før immunsupprimerende behandling har effekt
  • Knoglemarvstransplantation afgøres af alder og sygdommens sværhedsgrad, samt om der har været effekt af eventuel immunsupprimerende behandling

Støttebehandling

  • Anæmien behandles med transfusioner
  • Infektioner behandles med antibakterielle midler
  • Blødningstendensen behandles med trombocyt-transfusioner og/eller tranexamsyre
  • Udvis tilbageholdenhed med transfusion af blodkomponenter til patienter, som er kandidater til knoglemarvstransplantation, grundet risikoen for at udvikle HLA-allo-immunisering
  • Alle transfusioner bør bestråles for at hindre transfusionsudløst graft-til-vært reaktion

Immunosuppressiv behandling

  • Anti-thymocytglobulin (Anti-menneske-T-celle-antistof). ATGAM er udvundet fra hest, ATG udvundet fra kanin)
  • Giver respons hos 30-75 % af patienterne med aplastisk anæmi og gives sammen med ciclosporin, der fortsætter langvarigt
    • Ca. 1/3 af patienter bliver helbredt og kan over 2-4 år udtrappes af ciclosporin
    • Ca. 1/3 af patienter opnår et positivt respons og bliver fri af transfusionsbehov, men skal have mangeårig immundæmpende tabletbehandling
    • Ca. 1/3 har ikke respons
    • Nogle patienter udvikler på langt sigt sekundær klonal sygdom som paroksysmal nokturnal hæmoglobinuri eller myelodysplastisk syndrom
  • ATGAM er førstevalget. Ved manglende respons kan man give ATG ca. 3-6 måneder senere                        

    Andre medicinske behandlinger

    • Immunsupprimerende behandling: Ciclosporin er førstevalg, men nogle patienter skiftes til tacrolimus undervejs i forløbet
    • EPO: Erytropoietin er et rekombinant lægemiddel, der stimulerer knoglemarvens røde cellelinje og dermed øger hæmoglobinniveauet
    • TPO: Trombopoietin-Receptor-Agonister er lægemidler, der stimulerer megakaryocytter i knoglemarven til øget produktion af blodplader
    • GCSF: Granulocyt-koloni-stimulerende faktor er lægemidler der øger knoglemarvens produktion af granulocytter
    • Anabole steroider
      • Danazol 200 mg x 3 daglig (udgået som registreret lægemiddel, men specialafdelinger kan købe det på enkeltudleveringstilladelse)
      • Kan være aktuelt som et alternativ, hvor andre behandlingsformer ikke fører til målet
      • Især effekt på erytropoiesen

    Anden behandling 

    Knoglemarvstransplantation

    • Knoglemarvstransplantation er den bedste behandling hos personer under 40 år, hvis knoglemarv kan skaffes fra HLA-forligelig donor (søskende eller levende, vævstypeidentisk ubeslægtet donor)
    • Ved alvorlig aplastisk anæmi
      • Hb under 5 mmol/l, granulocytter < 0,5 x 109/l, trombocytter < 20 x 109/l
    • Effekt
      • Resultaterne er blevet stadigt bedre, først og fremmest som følge af bedre profylakse mod graft-versus-host sygdom, men op til en tredjedel får senere kroniske gener - risikoen for dette øges med alderen
      • Sandsynligheden for helbredelse er høj (70-90 % hos personer under 30 år)
      • Knoglemarvstransplantation reducerer risikoen for recidiv og senere klonal evolution som myelodysplastisk syndrom og paroksysmal nokturnal hæmoglobinuri

    Kirurgi 

    • Kirurgi har ingen plads i udredning eller behandling af aplastisk anæmi

    Forebyggende behandling

    • Autoimmun aplastisk anæmi kan ikke forebygges. Der er ingen specifikke råd eller anvisninger at følge
    • Flere af de konkurrerende årsager til hypoplastisk marvsvigt kan potentielt forebygges med varsomhed overfor marvtoxiske stoffer samt ved sufficient varieret ernæring

    Henvisning

    • Straks ved mistanke om tilstanden

    Opfølgning

    Plan

    • Opfølgning ledes af specialist og ved specialafdeling

    Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

    Sygdomsforløb

    • De milde former for AA kan i nogle tilfælde have et spontant godartet forløb over mange år
    • De moderatet og svære former vil uden behandling føre til gradvist dybere marvsvigt, som med tiden giver risiko for død pga. infektioner og sjældnere grundet skæbnesvanger blødning

    Komplikationer

    • Livstruende infektioner
    • Svære blødninger i hjerne grundet fravær af trombocytter
    • Nyreskade grundet langvarig nefrotoxisk immunosuppressiv behandling
    • Udvikling af klonal hæmatopoiese
      • Myelodysplastisk syndrom
        • Ændringer i en klonal hæmopoietisk stamcelle som medfører multilinje cytopenier
        • Rammer op til 15 % af børn og voksne efter immunosuppressiv behandling
      • Paroksysmal nokturnal hæmoglobinuri
        • Skyldes ekspansion af en unormal hæmopoietisk stamcelle, som har en somatisk mutation, der gør de røde blodlegemer sarte overfor komplementaktiveret hæmolyse
        • Medfører en hæmolytisk anæmi
      • Risikoen for disse tilstande stiger med varigheden af overlevelsen

    Prognose

    • Foreligger alvorlig aplastisk anæmi (se definition) er median overlevelsestid uden behandling 3 måneder, og kun 20 % overlever 1 år
    • Tidlig transplantation hos unge patienter giver helbredelse hos over 60-70 %
    • Immunosuppressiv behandling giver delvis positiv respons hos ca. 30-75 %
    • Prognosen relateret til sygdommens sværhedsgrad:
      • 2-års mortalitet med kun støttebehandling ved alvorlig og meget alvorlig sygdom er ca. 80 %. De fleste dør af invasive svampeinfektioner og bakteriel sepsis
      • Ikke-alvorlig sygdom er sjældent livstruende, og i de fleste tilfælde er ingen behandling nødvendig

    Baggrundsoplysninger 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10

    Definition

    • Alle hæmatopoietiske celler kommer fra en pluripotent stamcelle. Skade eller undertrykkelse af denne stamcelle resulterer i pancytopeni - reduktion af røde blodceller, neutrofile og blodplader
    • Aplastisk anæmi er defineret ved pancytopeni i blod kombineret med en hypocellulær knoglemarv   
    • Alvorlig aplastisk anæmi foreligger ved
      • Hb < 5.0 mmol/l
      • Neutrofile < 0,5 x 109/l
      • Blodplader < 20 x 109/l
      • Retikulocytter < 1%
      • Knoglemarvcellularitet < 20
    • Sygdomsaktiviteten kan variere fra meget mild til alvorlig

    Forekomst

    • 2-5 tilfælde pr. million pr. år (når man ikke medregner cellefattigt marvsvigt som resultat af kræftbehandling) 
    • Hyppigst hos unge (15-25 år) og hos ældre > 60 år

    Ætiologi og patogenese 

    En række årsager til aplastisk anæmi:

    • Autoimmun, T-celle-drevet er hyppigst og udgør ca. 50 % af tilfældene
    • Systemisk lupus erytematosus
    • Graviditetsassocieret autoimmunitet
    • Miljøekspositioner som medikamenter, virus og toksiner antages at udløse et aberrant immunrespons hos nogle patienter, men i de fleste tilfælde klassificeres den som idiopatisk
    • Arvelige marvsvigtsyndromer kan have et element af autoimmun aplasi

    En række andre årsager til non-immun hypocellulært marvsvigt:

    • Kemoterapi
    • Stråleterapi
    • Toksiner, benzen, arsenik, alkohol
    • Infektioner (viralia, TB, Brucellose)
    • Medikamenter - bl.a. non-steroide antiinflammatoriske midler, guldsalte, sulfonamider, phenytoin, carbamazepin
    • Posthepatitis
    • Myelodysplastisk syndrom

    Patofysiologi

    • Autoreaktive lymfocytter medierer destruktionen af hæmopoietiske stamceller
    • Miljøekspositioner som medikamenter, virus og toksiner antages at udløse et aberrant immunrespons hos nogle patienter, men i de fleste tilfælde klassificeres den som idiopatisk

    Disponerende faktorer

    • Se ætiologi

    ICPC-2

    ICD-10/SKS-koder

    Patientinformation

    Link til patientinformation

    Link til vejledninger

    Kilder

    Referencer

    1. Birgens H & Overgaard UM. Hæmatologi – i Klinisk Praksis. 1. udgave. København. Munksgaard. 2017.
    2. Howard SC, Naidu PE, Hu XJ, Jeng MR, Rodriguez-Galindo C, Rieman MD, Wang WC. Natural history of moderate aplastic anemia in children. Pediatr Blood Cancer. 2004; 43.; 545-51. Vis kilde
    3. Brodsky RA, Jones RJ. Aplastic anaemia. Lancet. 2005; 365.; 1647-56. Vis kilde
    4. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2012; 120.; 1185-96. Vis kilde
    5. Marotta S, Pagliuca S, Risitano AM. Hematopoietic stem cell transplantation for aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: current evidence and recommendations. Expert Rev Hematol. 2014; 7.; 775-89. Vis kilde
    6. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, Makishima H, Yoshida K, Townsley D, Sato-Otsubo A, Sato Y, Liu D, Suzuki H, Wu CO, Shiraishi Y, Clemente MJ, Kataoka K, Shiozawa Y, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Nagata Y, Katagiri T, Kon A, Sanada M, Scheinberg P, Miyano S, Maciejewski JP, Nakao S, Young NS, Ogawa S. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2015; 373.; 35-47. Vis kilde
    7. Chen Y, Zou Z, Wu Z, Zhao Z, Luo X, Xie C, Liang Y. TNF-α-induced programmed cell death in the pathogenesis of acquired aplastic anemia. Expert Rev Hematol. 2015; 8.; 515-26. Vis kilde
    8. Withdrawn: Standard first-line immunosuppression for acquired severe aplastic anemia in adults. Curr Drug Targets. 2015.. Vis kilde
    9. Miano M, Dufour C. The diagnosis and treatment of aplastic anemia: a review. Int J Hematol. 2015; 101.; 527-35. Vis kilde
    10. McCormack PL. Eltrombopag: a review of its use in patients with severe aplastic anaemia. Drugs. 2015; 75.; 525-31. Vis kilde

    Fagmedarbejdere

    Peter Kampmann

    overlæge, Hæmofilicenter Rigshospitalet, Klinik for Blodsygdomme, Rigshospitalet

    Jette Kolding Kristensen

    praktiserende læge, professor, ph.d., Center for Almen Medicin ved Aalborg Universitet

    Har du en kommentar til artiklen?

    Bemærk venligst, at du IKKE vil modtage svar på henvendelser, der omhandler din egen sygdom, pårørendes sygdom, blodprøvesvar, hjælp til at udarbejde skoleopgaver og litteratursøgning.

    Indhold leveret af

    Lægehåndbogen

    Lægehåndbogen

    Kristianiagade 12

    2100 København Ø

    Disclaimer: Lægehåndbogen