Antikoagulationsbehandling med warfarin

Warfarinbehandling

Der er fortsat et stort antal patienter, der anvender warfarin til tromboseprofylakse og behandling af tromboembolisk sygdom, også selvom mange er skiftet til behandling med de direkte orale antikoagulantia (DOAK). Warfarin er en vitamin-K antagonist (VKA), der stadig er eneste godkendte behandling til forebyggelse af trombose ved mekaniske hjerteklapper, og VKA er også den anbefalede orale antikoagulerende (AK) behandling hos patienter med venøs trombose pba antifosfolipidsyndrom, ved valvulær atrieflimren (mitralstenose eller mekanisk hjerteklap) samt hos patienter med atrieflimren eller anden AK-indikation med samtidig nyreinsufficiens, da VKA - i modsætning til DOAK - ikke udskilles renalt. 

Virkningsmekanisme og kontrol af effekt med INR

• Warfarin og phenprocoumon er de tilgængelige VKA-præparater i Danmark
• Behandling medfører reduktion i blodets koncentration af koagulationsfaktorerne II, VII, IX og X 
• Carboxylering af de regulerende antikoagulationsproteiner C og S hæmmes også, hvilket kan forårsage en prokoagulant effekt tidligt i behandlingen
• Af samme årsag vælger man i udvalgte situationer med høj tromboemboliske risiko (og altid ved pågående trombotisk event) at dække patienten ind med subkutant lavmolekylært heparin (LMH) samtidig med opstart i peroral AK-behandling med VKA 
• Reduktion af koagulationsfaktorerne II, VII og X måles ved protrombintiden (pp). På grund af forskelle mellem laboratorierne i tromboplastinerne, som bruges til at måle protrombintiden, anvendes International Normalized Ratio (INR) som standard, således at værdier målt ved forskellige laboratorier er sammenlignelige
• De fleste patienter vil være godt beskyttet mod trombose med INR-værdier i området 2,0-3,0. Enkelte patienter kan kræve en mere intens behandling med en INR-værdi i området 2,5-3,5 (f.eks. ved mekanisk mitralklap)
• På grund af bedre dokumentation og lettere styrbar farmakokinetik (kortere halveringstid), foretrækkes warfarin generelt frem for phenprocoumon, som kun få patienter i Danmark stadig er i behandling med. I forhold til VKA omhandler resten af dette kapitel derfor warfarin
• Effekten af VKA måles med INR, og patienten bør have en tid i terapeutisk interval (TTI) i mere end 70 % af tiden, for at behandlingen kan regnes for effektiv og sikker. Hvis ikke dette kan lade sig gøre, skal man overveje at skifte til DOAK, hvis ikke dette er kontraindiceret (f.eks. ved mekaniske hjerteklapper)

Behandlingen stiller store krav

Den største udfordring med warfarin er, at dosis-respons-forholdet varierer betydeligt fra individ til individ, og behandlingen bl.a. er påvirkelig af miljø (kost) og indtagelse af anden medicin.

Behandlingen stiller store krav både til læge og patient; Lægen skal have kendskab til indikation og behandlingsvarighed, monitorering, behandlingsintensitet (INR mål), dosisjustering og interaktioner.

Lige så vigtigt er det, at patienten forstår behandlingen og er bekendt med faktorer, som kan påvirke den antikoagulerende effekt.

Vellykket warfarinbehandling kræver god compliance. Én eller flere glemte doser, eller ekstra doser, kan føre behandlingen ud af det relativt smalle terapeutiske område.

Ved underdosering er der risiko for behandlingssvigt, som kan føre til trombose. Ved overdosering er der risiko for blødningskomplikationer.

Warfarin er blandt de lægemidler, som hyppigst er involveret i utilsigtede hændelser og betegnes derfor af Styrelsen for Patientsikkerhed for et såkaldt risikosituationslægemiddel. Hvert år indberettes dødsfald, hvor præparatet kan have været en vigtig medvirkende årsag. 

Kontraindikationer

Warfarin har en række kontraindikationer, oftest relative:

• Øget blødningstendens, f.eks. hæmoragisk diatese, øsophagusvaricer, arterielle aneurismer, gastrointestinalt ulcus, cerebrovaskulære lidelser, bakteriel endocarditis og malign hypertension
• Særlig opmærksomhed på nylig intrakraniel, gastro-intestinal eller anden alvorlig blødning
• Visse naturlægemidler, f.eks. perikon
• Graviditet, særligt i 1. trimester
• Samtidig indtagelse af NSAID bør så vidt muligt undgås. Kombinationsbehandling med lavdosis ASA øger risikoen for blødning men kan alligevel være indiceret hos patienter med høj tromboserisiko

Samtidig vil en række tilstande og patientkarakteristika kræve større forsigtighed: Ældre, planlagte kirurgiske indgreb osv.

Medicin, mad og sygdomme, som interfererer med VKA

• Medicin, mad og sygdomme kan forstærke eller hæmme effekten af VKA
• Mulige farmakologiske interaktioner kan afklares på interaktionsdatabasen.dk, der foruden receptpligtig medicin også inkluderer diverse naturlægemidler
• Medicin som øger effekten af warfarin:
  • Amiodaron, anabole steroider, ciprofloxacin, disulfiram, erythromycin, fluconazol, influenzavaccine, isoniazid, itraconazol, lovastatin, metronidazol, miconazol, NSAID, norfloxacin, ofloxacin, omeprazol, paracetamol, phenytoin, propafenon, propranolol, propoxyphen, quinidin, salicylater, tamoxifen, tetracyclin, thyroxin, trimethoprim/sulfamethoxazol
• Medicin som svækker effekten af warfarin
  • Azathioprin, barbiturater, carbamazepin, colestyramin, ciclosporin, dicloxacillin, griseofulvin, nafcillin, rifampin, trazodon
• Fødevarer som svækker effekten af warfarin:
  • Madvarer med højt indhold af K-vitamin er typisk grønne grøntsager, herunder broccoli, rosenkål, kål, grønkål, avocado, sennep, persille, spinat
  • Patienten behøver ikke undgå at spise disse grøntsager, men indtaget bør være moderat og uden for store svingninger i indtaget mængde
• Sygdomme
  • Visse cancersygdomme, akut hjertesvigt, hyper- og hypotyreose og leversygdom kan påvirke behandlingen med warfarin
  • Leverstase kan reducere metabolismen af warfarin
  • Hypertyreose øger metabolismen af koagulationsfaktorer og kan forstærke effekten af warfarin

Dosering

Det er vigtigt, at kvaliteten af VKA-behandlingen vurderes og dokumenteres løbende. Ud fra en nytte-risiko vurdering er kravene til en højkvalitets VKA-behandling, at TTI mindst skal være 70 %. Hvis TTI vedvarende ligger under 70 % for den enkelte patient, bør der søges forklaring herpå og skift til DOAK bør overvejes ved fravær af kontraindikationer, hvis DOAK kan anvendes til den tilstand patienten er i VKA-behandling for.

Efter indledt behandling bør INR måles senest på 5. dagen. Efter dosisændringer vil ny steady state først opnås efter ca. 7 dage med warfarin. Når en stabil dosering er opnået, kan INR måles med op til 4 ugers intervaller.

Udvalgte patienter henvises til oplæring i selvstyret VKA-behandling, som beskrevet nedenfor.

• Indledes oftest med 5 mg/dag, og behandlingen kan forventes at være i niveau efter tidligst 4 dage
• Personer med alder > 70 har omtrent behov for halv dosis i forhold til yngre, så hos ældre ambulante patienter kan det være fornuftigt at starte med lavere dosis, f.eks. 3,75 eller evt. blot 2,5 mg dagligt
• INR-kontroller
  • INR bør altid foreligge inden behandlingsstart 
  • Første INR-kontrol bør ske efter de første 4 doser, herefter afhængigt af den målte INR-værdi
  • Herefter ugentlig kontrol til behandlingen er stabil, og når INR er stabil, da oftest månedlige kontroller (og aldrig længere end 6 ugers interval)
  • Beslutningen om at øge kontrolintervallet træffes, når INR er stabil inden for det terapeutiske interval, der for de fleste indikationer er 2-3
• Ved ikke optimale INR-værdier
  • I de tilfælde, hvor det er svært at opnå INR inden for terapeutisk område, skal mulige årsager overvejes (se eventuelt: https://nbv.cardio.dk/ak)
  • For at bedre patientens compliance, er det vigtigt at tilrettelægge behandlingen så enkelt som muligt
  • Medicinen bør tages om aftenen, bl.a. for at minimere interaktion med andre lægemidler
  • Ved for høje INR-værdier kan det være aktuelt at pausere medicinen én eller flere dage og i tilfælde af makroskopisk blødning vil man ofte vælge at behandle med vitamin K
  • Forhøjet INR og kritisk blødning håndteres som beskrevet i NBV: https://nbv.cardio.dk/ak
  • Vedvarende problemer med at opnå INR i terapeutisk niveau bør give anledning til overvejelse om præparatskift til DOAK, såfremt dette ikke er kontraindiceret (se nedenfor)
• VKA-behandling kan optimeres (bedre INR-kontrol), og patientens tidsforbrug reduceres ved oplæring i selvstyret VKA-behandling, som bør overvejes hos patienter med behov for livslang VKA-behandling (se nedenfor)

Hvordan kan warfarinbehandlingen blive bedre?

Selvmonitoreret VKA-behandling er en anden mulighed. Det er en forholdsvis dyr ordning, og ikke alle patienter er egnede til denne form for INR-kontrol. I Danmark er det primært patienter med mekaniske hjerteklapper, der tilbydes oplæring, men egnede patienter, som ønsker det, kan selvfølgelig også tilbydes oplæring i selvmonitorering, selvom deres VKA-indikation er venøs trombose eller atrieflimren. Selvmonitoreret behandling er tidsbesparende for patienten og vil som oftest være forbundet med en bedre behandlingskvalitet (højere TTI). Mulighed for supplerende information er angivet nederst i kapitlet.

Håndtering af warfarin ved tandekstraktioner og kirurgiske indgreb

Tandrensning og eftersyn kræver ingen pausering af AK-behandling. Patienten bør altid informere tandlægen om AK-behandlingen.

Antikoagulationsbehandling med warfarin bør ikke pauseres før simpel tandekstraktion og selv ved ekstraktion af mange tænder eller andre større tand- og kæbekirurgiske indgreb vil der blot være behov for 1-2 dages pausering. Tandudtrækning og mindre kirurgiske indgreb i mundhulen kan som regel gennemføres, hvis INR er mindre end 2,5.

Patienter i behandling kan bløde mere end normalt, men blødningen kan som regel håndteres med enkle lokale tiltag i mundhulen: 

• Det anbefales, at patienter skyller munden forsigtigt i 2-3 minutter med 5 % tranexamsyre-mundskyl fire gange dagligt i 3-5 dage. Eventuelt kan Spongostan®-svamp vædet med tranexamsyre bruges til lokal behandling af blødning. I videst muligt omfang bør behandling med NSAID undgås.

Også ved andre operationer kan der være behov for regulering af den blodfortyndende behandling. Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase har udviklet en nyttig online-applikation, der vejleder i håndteringen af AK-behandling i forbindelse med invasive indgreb, se: https://dsth.dk/prab/.

Supplerende læsning

• Supplerende information om f.eks. blødningshåndtering og target-INR for de forskellige behandlingsindikationer er tilgængelig i Dansk Cardiologisk Selskab´s nationale behandlingsvejledning (NBV 2024, kapitel 14)
• Andre nyttige NBV-kapitler omhandler DVT og lungeemboli, atrieflimren og hjerteklapsygdom
• Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH) har udgivet en omfattende klinisk retningslinje om perioperativ håndtering af antitrombotisk behandling (PRAB), som er tilgængelig her: https://usercontent.one/wp/www.dsth.dk/wp-content/uploads/2024/08/Retningslinje_prab_2023.pdf
• DSTH har desuden udviklet en nyttig online-applikation, der vejleder i håndteringen af AK-behandling i forbindelse med invasive indgreb, se: https://dsth.dk/prab/
• Mulige farmakologiske interaktioner kan afklares på interaktionsdatabasen.dk, der foruden receptpligtig medicin også inkluderer diverse naturlægemidler
• Selvmonitoreret VKA-behandling: Würtz M, Poulsen MH, Grove EL, Schmidt M. DSTH Forum 2023, Nr 4, 26-28 (dsth.dk/04c_tidligere.html)
• Utilsigtede hændelser med orale antikoagulantia. Bovin A, Knudsen P, Hellfritzsch M, Grove EL. Ugeskr Laeger. 2018 Aug 6;180(32):V03180222