Mononukleose

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Typisk klinik med feber, synkesmerter, glandelsvulst og lymfocytose hos person i alderen 15-25 år
• Diagnosen bekræftes ved påvisning af antistoffer mod EBV; enten heterofile antistoffer (hurtigtest) eller specifikke VCA-IgM-antistoffer mod EBV

Sygehistorie

• Typisk yngre (15-25 år) voksen
• Prodromalsymptomer med hovedpine, utilpashed og let feber
• Efterfølgende klassiske symptomer med feber, synkesmerter og glandelsvulst

Kliniske fund

• Ofte medtaget almentilstand med blandt andet lysskyhed og hoste
• Feber
• I halsen
  • Findes oftest hævede tonsiller, erytem og ødem
  • Halvdelen af patienterne får belægninger på tonsillerne
  • Petekkier i overgangen mellem den bløde og hårde gane ses hos ca. en tredjedel af patienterne
• Lymfadenopati
  • Både hævede lymfeknuder på halsen og en mere generel lymfeglandelsvulst observeres i sygdomsforløbet hos 90 % af patienterne
  • Lymfeknuderne er som regel ikke smertefulde, men ømme ved palpation
• Splenomegali/hepatomegali
  • Forekommer hos halvdelen (25-75 %); en klinisk forstørret, palpationsøm lever findes hos op mod en tredjedel
• Hud
  • Hos 5 % af patienterne opstår et forbigående, let makulopapuløst, urtikarielt udslæt og et let ødem rundt om øjnene nogle dage efter sygdomsudbrud
  • Ved behandling med amoxicillin eller ampicillin udvikler 80-90 % et kløende, makulopapuløst udslæt, som også let fejltolkes som penicillinallergi
  • Ikterus ses hos 5-8 %
• Ældre voksne har noget sjældnere end yngre ondt i halsen og hævede lymfeknuder, men oftere hepatomegali og ikterus

Varighed af splenomegali

• Ved ultralyd ses milten forstørret hos 50-60 %, men kun et fåtal er klinisk palpable
• Bedømt med ultralyd får milten som regel sin normale størrelse inden 1 måned
• Hvis splenomegalien vedvarer ud over 4-6 uger opfattes den som kronisk, og der er behov for yderligere udredning

Supplerende undersøgelser i almen praksis

• Hb, CRP, leukocytter og differentialtælling, heterofile antistoffer (hurtigtest)
• Hurtigtest for streptokokker
• ALAT mhp vurdering af leverpåvirkning

EBV - immunologiske test

• Specifikke antistoffer mod EBV
  • Påvisning af IgM-antistof mod VCA (viral capsid antigen) og fravær af IgG mod EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigen) er diagnostisk
  • Pga. lang inkubationsperiode, vil antistoffer VCA,  både IgM og IgG. oftest være positiv ved symptomdebut
  • Test af antistoffer mod kapselantigen (VCA - både IgM og IgG) og kerneantigen (EBNA - IgG): VCA bruges i den akutte fase, mens EBNA oftest bruges til at verificere gennemgået infektion
  • I tidlig fase vil VCA-IgM være høj - efter ca. 1 uges sygdom; IgM-antistofferne forsvinder efter nogle måneder
  • Senere i forløbet vil VCA-IgG og EBNA-IgG blive forhøjet; forhøjede IgG-antistoffer findes almindeligvis resten af livet
• Undersøgelse for CMV, HIV eller toxoplasmose?
  • Ved stærk klinisk mistanke om mononukleose-lignende sygdomsbillede, men negative undersøgelser for EBV-infektion, kan det være aktuelt at undersøge for CMV, HIV og toxoplasmose (antistofundersøgelser)
  • Man bør samtidig tage ny mononukleose-test, fordi den første test kan have været falsk negativ, hvis den blev taget for tidlig i sygdomsforløbet 
• Hurtigtest (Monospot)
  • Tester for heterofile IgM-antistoffer
  • Har tilfredsstillende specificitet, men bliver ofte ikke positiv før 1-2 uger efter symptomstart, dvs. der er mange falske negative prøver tidligt i forløbet 
  • Specielt hos børn giver testen ofte falske negative resultat

Andre undersøgelser hos specialist eller undersøgelse på sygehus

• Undersøgelse for EBV-DNA i blod ved PCR-test kan bruges i tvivlstilfælde eller hos patienter med forskellige immunologiske sygdomme.
• Evt. billeddiagnostik.
• Lumbalpunktur ved neurologiske symptomer.

Udstrygningspræparater

• Bruges hvis der differentialdiagnostisk er mistanke om en hæmatologisk sygdom 
• Med de forbedrede antistofundersøgelser, der findes i dag, vil det aldrig være relevant med udstrygningspræparater i almen praksis
• Ved mononukleose er den absolutte (< 5 x 10⁹/L) og relative andel (> 50 %) af lymfocytter og atypiske lymfocytter (monocytter) øget
• Hos 75 % af patienterne med infektiøs mononukleose ses såkaldte virocytter, som er aktiverede T-lymfocytter, med store, ovale kerner og basofilt vacuoliseret cytoplasma. Mest udtalt i 2.-3. sygdomsuge

Differentialdiagnoser

• Andre virale årsager til faryngitis og bakteriel tonsillitis
• Akut cytomegalovirus (CMV) eller human herpesvirus-6 (HHV6) infektion og toxoplasmose
  • Disse kan give et lignende sygdomsbillede med febrilia, hævede lymfeknuder, splenomegali, hepatomegali, lymfocytose, leverpåvirkning, moderat forhøjet CRP
  • I mange tilfælde er det ikke muligt at adskille disse tilstande fra EBV-infektion uden specifikke antistoftest
• Influenza (sæsoninfluenza)
• Akut HIV-infektion
• Lemierres syndrom
• Leukæmi
• Lymfom

Behandling

Behandlingsmål

• Lindre symptomer

Generelt om behandlingen

• Symptomatisk med paracetamol og NSAID præparater
• Aciclovir har ikke nogen klinisk dokumenteret effekt på mononukleose
• Kortikosteroid kan overvejes ved truende obstruktion af øvre luftveje eller ved fulminant EBV-infektion.

Håndtering i almen praksis 

• Information om risiko for miltruptur og at undgå kontaktsport den første måned.

Råd til patienten

• Aktivitetsniveauet justeres efter patientens almentilstand
  • Der er ikke bevis for, at sengeleje er specielt gunstigt; det anbefales derfor, at man er så aktiv, som man har kræfter til
• Normalt anbefales tilbageholdenhed med alkohol til leverenzymer er normaliserede

Medicinsk behandling

• Antibiotika har ikke effekt ved mononukleose
• Feber, muskelsmerter, ondt i halsen
  • Kan være aktuelt med kortvarig behandling med, ibuprofen eller paracetamol
• Samtidig streptokokinfektion?
  • Forekomst af samtidig streptokokinfektion varierer i studier mellem 3-4 % og 30 %
  • Patienter, som samtidig er inficeret med gruppe A streptokokker, og som er klinisk påvirkede, bør behandles med penicillin
    • Amoxicillin eller ampicillin vil hos de fleste give et morbilli-lignende udslæt
• Udtalt synkebesvær og respirationsproblemer kræver vurdering på hospital 
  • Parenteral væskebehandling kan være påkrævet
  • Glukokortikoider kan være indiceret ved udtalt obstruktion i svælget
• Aciclovir?
  • Stopper virusreplikationen, men har ingen effekt på sygdomsforløbet hos tidligere raske¹ 
  • Ved komplicerede, alvorlige EBV-infektioner hos immundefekte kan man forsøge aciclovir (hospitalsbehandling)

Andre medicinske behandlinger

• Evt. behandling af hæmatologiske komplikationer.
• Reaktivering af EBV hos svært immundefekte og mistanke om malign transformation kan behandles med anti-CD20

Anden behandling   

• Afholdenhed fra alkohol anbefales, så længe der er forhøjede leverenzymer
• Smitteforebyggende tiltag har ikke rigtig mening, bortset fra at undlade at kysse akut syge patienter
• Splenektomi ved miltruptur

Konsekvenser for idrætsudøvere

• Konsekvenser for idrætsudøvere
  • Der er stor forskel på, i hvilken grad den enkelte bliver svækket af infektionen
  • De fleste idrætsudøvere kan genoptage et ikke-kontakt træningsprogram, så snart de er afebrile
  • Der findes ikke bevis for, at risikoen for miltruptur er øget blandt dem, som træner under og efter den symptomatiske fase
• Monitorering
  • Der findes ingen videnskabelig dokumentation for, at brugen af ultralyd - til at vurdere miltens størrelse ved håndtering af mononukleose - blandt idrætsudøvere er meningsfyldt
• Træning
  • Der er ikke holdepunkter for, at moderat træning er uhensigtsmæssig, hvis udøveren ellers føler sig rask nok til det
  • Ved pågående symptomer begrænser træningen sig selv
  • Der findes ikke videnskabelige holdepunkter for, at visse typer diagnostiske markører kan anvendes som mål for risiko i forhold til træning
• For patienter med påvist miltruptur gælder:
  • Konservativ behandling vil forsinke muligheden for at genoptage træningen i op til seks måneder
  • Ved splenektomi kan fuld aktivitet genoptages 4-8 uger efter indgrebet

Forebyggende behandling

• Børnehave og dagpleje
  • Hvis småbørn får mononukleose, foreligger der ved diagnosetidspunktet næppe smittefare for de andre børn, og barnet kan  gå i børnehave, når det er feberfrit og almentilstanden tillader det.

Henvisning

• Betydelig påvirket almentilstand, besvær med føde- og væskeindtagelse samt egentlig vejrtrækningsbesvær kræver henvisning til hospital

Opfølgning

Plan

• Kontrol for at udelukke lymfom/leukæmi er specielt vigtig ved vedvarende glandelsvulst
• Tidligere blev det anbefalet at følge leverprøverne, indtil de var normaliserede, men det er hverken nødvendigt eller meningsfyldt i forhold til fysisk aktivitet

Hvad bør man kontrollere

• Levertal kontrolleres kun hos dem, som har været ikteriske, indtil overbevisende fald; transaminaser behøver ikke være helt normaliserede, før patienten afsluttes
• Abdominale smerter, specielt efter 2-3 uger, bør undersøges med ultralyd med henblik på miltruptur

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose

Sygdomsforløb

• Overførelse af smitte sker primært i via spyt, i mindre grad i form af dråber eller aerosol ved hoste og nys
• Efter inkubationstiden (4-7 uger) får patienten generelle symptomer, før halsgenerne præger sygdomsbilledet
• Halssymptomerne er udtalte i 5-7 dage og aftager så i de næste 7-10 dage
• Feberen svinder som regel efter et par uger; patienten har som regel forstørrede lymfeknuder i mere end tre uger
• Hos de fleste er symptomerne væk efter en måned, men nogle patienter kan opleve langvarig træthedsfølelse og koncentrationsbesvær
• De fleste patienter er raske nok til at starte i skole eller arbejde efter 2-4 uger, men det kan tage op til måneder, før man føler sig rigtig rask igen

Komplikationer

• Forekommer hos færre end 5 %, mest frygtet er miltruptur, som er meget sjælden 
• Akutte problemer
  • Dehydrering, vejrtrækningsbesvær og spiseproblemer på grund af smerter eller påvirket almentilstand medfører behov for sygehusindlæggelse
• Obstruktion af øvre luftveje pga. lymfoid hyperplasi.
• Miltruptur
  
  • Forekommer hos 1:5.000 af patienter med klinisk mononukleose og sker næsten altid i løbet af de første tre uger efter sygdomsdebut
  • Der findes ikke bevis for, at risikoen er øget blandt dem, som træner mens eller umiddelbart efter, at de havde symptomer
  • De fleste rupturer skyldes ikke direkte traumer eller idrætsaktiviteter, men hverdagsaktiviteter som blandt andet løft eller brug af bugpressen ved defækation
• Hæmatologiske komplikationer
  • Hos 25-50 %  ses hæmatologiske komplikationer, oftest milde, omfattende autoimmun hæmolytisk anæmi, trombocytopeni og neutropeni, men går som regel spontant over i løbet af 4-8 uger
  • Autoimmunhæmolytisk anæmi ses hos ca. 2 %
  • EBV-infektion kan i sjældne tilfælde kompliceres med hæmofagocytisk lymfohistocytose (HLH). Nogle tilfælde er betinget af sjældne primære immundefekter
• Hepatitis
  • Udvikles hos over 90 %, men den går som regel spontant over i løbet af nogle uger
  • Varige leverskader er meget sjældne
• Neurologiske symptomer ses hos 1-5 %
  • Hjernenervelammelser, encefalitis, meningitis, polyradikulitis og retrobulbær neuritis forekommer
  • Der er påvist signifikant association mellem mononukleose og efterfølgende risiko for dissemineret sklerose²
  • Vedvarende neurologiske symptomer forekommer meget sjældent
• Akut interstitiel nefritis
  • Kan forekomme
• Peritonsillær absces
  • Tonsillektomi skal overvejes
• Lemierres syndrom kendetegnet ved blodforgiftning med septisk thrombphlebitis sv. t. vena jugularis interna og nekrotiske abscesser ses i forbindelse med mononukleose
• Postviral træthed
  • De fleste patienter bliver først helt raske efter mange uger; det er vigtigt at forberede patienten på denne fase
  • Nogle udvikler kronisk træthedssyndrom, men sammenhængen mellem denne dårligt definerede tilstand og overstået EBV-infektion er meget usikker

Prognose

• Er for de allerfleste god, men patienten kan få langvarig træthedsfølelse
  • Det er vist, at 10-20 % har vedvarende træthed helt op til seks måneder efter infektionen, sammenlignet med 0-6 % efter en ukompliceret øvre luftvejsinfektion
• Miltruptur er en frygtet, men sjælden komplikation
• Varige leverskader eller neurologiske symptomer er meget sjældne komplikationer

Smitterisiko

• EBV spredes fra de øvre luftveje i gennemsnitlig 6 måneder efter en gennemgået infektion; derefter periodevis over mange år fra seropositive individer, selv om de er asymptomatiske

Øget risiko for senere maligne sygdomme

• Reaktivering af EBV hos immunsupprimerede er associeret med udvikling af malignt lymfom
• Hos organtransplanterede kan EBV medføre posttransplantations lymfoproliferativ sygdom (PTLD)
• EBV er associeret med udvikling af nasofaryngealt carcinom

Baggrundsoplysninger

Definition

• Primær symptomatisk infektion med Epstein-Barr-virus (EBV)
• Kaldes også kyssesyge da infektionen overføres ved intimkontakt via spyt
• Det typiske kliniske billede er feber, synkesmerter, lymfadenopati og lymfocytose

Forekomst

• EBV er det mest udbredte herpesvirus globalt.
• Serologiske undersøgelser tyder på, at 90-95 % af den voksne befolkning i alle verdensdele, uafhængig af etnicitet, har antistoffer mod EBV³
• Primær infektion hos børn under 10 år er oftest asymptomatisk. I udviklingslande er næsten 100 % af børn i 4 års alderen seropositive, mens det er 25-50 % af børn i lavere sociale lag i USA
• I Danmark er incidensen af EBV-infektion højest i aldersgrupperne 1-6 år og 15-20 år
• Mononukleose ses overvejende i alderen 15-25 år
• Der skønnes at være 2.500 tilfælde af mononukleose i Danmark om året. Omkring 5 % af indlæggelser blandt yngre voksne skyldes EBV-infektion

Ætiologi og patogenese

• Epstein-Barr virus (EBV), også kaldet human herpesvirus 4 (HHV4), er et gammaherpesvirus
• EBV inficerer og replicerer sig i epitelceller i øvre luftveje og B-lymfocytter
• Lymfocytosen skyldes aktiverede cytotoksiske T-lymfocytter (CD8+ T-celler) rettet mod EBV. Disse ses i blodudstrygninger som "virocytter"
• Under den akutte infektion dannes heterofile antistoffer, som agglutinerer fåreerytrocytter, som påvises ved hurtig-test (monospot, Paul-Bunnell)
• Primær symptomatisk infektion med EBV
• Inkubationstiden er omkring 4-7 uger, men angives også at kunne være så kort som 5-15 dage
• EBV-infektion som barn giver livslang immunitet, men EBV etablerer livslang latent infektion i B-lymfocytter

Epstein-Barr-virus

• EBV tilhører gruppen af herpesvirus (humant herpesvirus 4), og er det mest udbredte 
• EBV replicerer sig primært i B-lymfocytter, men kan også repliceres i epitelcellerne i pharynx og parotis
• Under den akutte infektion produceres heterofile antistoffer, som agglutinerer fåreerytrocytter, dette er baggrunden for de forskellige hurtigtest 

Smittetidspunkt

• Smitte med EBV sker i udviklingslande med dårlige hygiejniske forhold i de tidlige børneår
• I lande med gode hygiejniske forhold forsinkes primærinfektionen og optræder oftere hos store børn og unge, hvilket betyder at der er flere symptomatiske tilfælde

Livslang bærer af EBV

• Efter primær infektion etablerer EBV en livsvarig latent infektion i B-lymfocytterne
• EBV kan reaktiveres i forbindelse med immunsuppression og er associeret med udvikling af malignt lymfom
• Hos omkring 3 % af organtransplanterede ses posttranplantations-lymfoproliferativt sygdom (PTLD)
• EBV er også associeret med udvikling af nasofaryngealt carcinom
• Hos HIV-patienter kan EBV medføre hårede leukoplakier, som oftest sidder på tungeranden
• Fornyet infektion (på grund af reaktivering) ses praktisk talt aldrig ved EBV-infektion i modsætning til andre herpesvirus (fx oral eller genital herpessår), men reaktiveringer betyder, at EBV spredes fra tidligere inficerede personer via spyt uden, at disse personer har kliniske symptomer 
• Efter akut infektion kan virus forblive i halsen i op til 18 måneder efter, at patienten er blevet rask. Dette er en del af forklaringen på, at kun et fåtal patienter med mononukleose kan huske, at de har været i kontakt med andre personer med mononukleose

Disponerende faktorer

• Unge - drenge 16-18 år og piger 14-16 år - er mest udsat for at udvikle mononukleose i forbindelse med primær EBV-infektion

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Link til patientinformation

• Information om mononukleose

Link til vejledninger

• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

Illustrationer

Billeder

• Blodudstryg ved mononukleose, reaktiv lymfocytose
• Blodudstryg ved mononukleose, McKinlay celler