Primær biliær cholangitis

Diagnose

Diagnostiske kriterier

• Diagnosen kan i mange tilfælde stilles alene ud fra abnorme blodprøvesvar: vedvarende høje basiske fosfataser uden anden påviselig årsag og forhøjet IgM samt positivt mitokondrieantistof (AMA)^1,2,3
  
• En histologisk undersøgelse af en leverbiopsi kan bekræfte diagnosen og afklare, hvilket stadium sygdommen er i

Sygehistorie

• Hos nogle (20-60 %) opdages sygdommen tilfældigt i et asymptomatisk stadium på grund af tilfældige fund af påvirkede levertal. Symptomatisk sygdom med kløe og træthed kan vare i årevis (10- 20 år), inden det ender med cirrose. Enkelte tilfælde synes at brænde ud inden da. Hos nogle få patienter ses progression til cirrose allerede i løbet af 1 til 2 år
  • De fleste vil med tiden udvikle symptomer, efterhånden som sygdommen progredierer
• Tidlige tegn
  • Snigende symptomer med træthed (65-85 %), som kan være invaliderende, generende kløe (25-70 %) og uforklarlig hyperlipidæmi (op til 85 %) er de hyppigste tidlige symptomer og tegn
  • Symptomer på ledsagende autoimmune tilstande som fx Sjøgrens syndrom og thyreoideasygdom 
• Senere tegn
  • Symptomer på levercirrose og leversvigt opstår sent i forløbet - herunder symptomer på portal hypertension med ascites og evt. blødning fra øsofagusvaricer
  • Ikterus ses også i senstadiet og en stigning i bilirubin på over 35 umol/l varsler dårlig prognose (og skal udløse henvisning med henblik på levertransplantation)

Kliniske fund

• Hepatosplenomegali
• Xantomatøse læsioner kan forekomme i hud, sener eller omkring øjenbryn
• Ikterus kan optræde, men er et sent indsættende tegn
• Tegn på levercirrose - cirrosestigmata:
  • spider nævi, palmart erytem, øget venetegning på abdomen, Dupuytrens kontraktur, gynækomasti, i sen fase ikterus, ascites og hepatisk encefalopati
• Keratokonjunktivitis sicca (75 %)
• Sklerodermi kan forekomme hos op til 10 %
• Thyroiditis (20 %)
• SLE (systemisk lupus erythematosus), MCTD (mixed connective tissue disease)
• CREST-syndrom (2 %): kutane calcifikationer, Raynaudfænomener, esofagusdysmotilitet, sklerodaktyli og telangiectasier

Man skal være opmærksom på overlapssyndrom med autoimmun hepatitis (her ses ofte positiv glat muskelcelleantistof og karakteristiske histologiske fund i leverbiopsi) eller primær skleroserende kolangitis (her findes karakteristiske forandringer i galdevejene ved MRCP og histologiske forandringer i en leverbiopsi)³

Supplerende undersøgelser

• Albumin, basisk fosfatase, ALAT, IgM, bilirubin, mitokondrieantistof, INR og/eller PP
• Påvirkede levertal med et kolestatisk mønster:
  • Basisk fosfatase (BF) er typisk meget forhøjet (2-10 gange øvre grænse for normalområdet)
  • ALAT er som regel beskedent forhøjet sjældent over 200 U/l
  • Bilirubin oftest normal ved diagnosetidspunktet og bliver ofte først forhøjet i sygdommens slutstadie
  Andre prøver
  • Forhøjet INR (nedsat PP) kan indikere K-vitamin mangel (malabsorption) eller nedsat syntesefunktion i leveren
  • Hyperkolesterolæmi kan foreligge hos op til 85 %
    • Både kolesterol- og triglyceridkoncentrationen i plasma kan være forhøjede
    • Det er ingen klar korrelation mellem hyperkolesterolæmi og xantelasmer ved primær biliær cirrose
    • Hyppigt D- og A-vitaminmangel
• Antistoffer
  • Mitokondrieantistoffer synes at have en meget høj sensitivitet, men specificiteten er lavere
    • Mere end 90 % af patienter med PBC har en titer på 1/40 eller højere af mitokondrieantistoffer 
    • Kun 1 ud af 6 patienter med tilfældigt fund af mitokondrieantistoffer uden samtidig forhøjelse af basisk fosfatase vil udvikle PBC indenfor 5 år
  • Ved negative mitokondrieantistoffer, hvor der fortsat er mistanke om PBC, kan testes for PBC-specifikke antinukleære antistoffer (Sp100 og Gp210), som vil være til stede hos ca. 30 % af patienter med PBC
  • Antithyreoide antistoffer optræder hos 40 %

Andre undersøgelser hos speciallæge eller undersøgelse på sygehus

• Ultralydsundersøgelse af lever og galdeveje
  • Foretages for at udelukke obstruktion i koledokus og galdesten
• CT og evt. MR/MRCP kan være relevante som led i udredning af uafklaret leverpåvirkning og ved cirrosekarakteristik
• Leverbiopsi
  • Vil være relevant hvis blodprøver, sygehistorie og billeddiagnostik ikke giver en sikker diagnose, eller hvis der f.eks. er mistanke om et overlapssyndrom med autoimmun hepatitis eller primær skleroserende kolangitis
  • En histologisk undersøgelse vil desuden kunne vise, hvilket stadium sygdommen er i, herunder om der er udviklet cirrose eller ej^1,2
    
• Knoglemassetæthed
  • Osteoporose ses hyppigt ved PBC (20-44 %)^1,2. Alle patienter bør have foretaget måling af knogletæthed (DXA-skanning) på diagnosetidspunktet og herefter typisk hvert 2. til 3. år

Differentialdiagnoser

• Kronisk hepatitis
• Primær skleroserende kolangitis
• Galdestenssygdom
• Sarkoidose
• Medikamentel leverskade

Behandling

Behandlingsmål

• At reducere risiko for progression af sygdommen
• At reducere symptomerne

Generelt om behandlingen

• Behandling med ursodeoxycholsyre har en gunstig effekt på sygdomsudviklingen
• Behandling af kløe svarer til anbefalinger ved hepatisk/kolestatisk kløe

Håndtering i almen praksis

• Patienter med PBC vil almindeligvis have et fast ambulant forløb i hospitalsregi
• Hvis der er symptomforværring eller mistanke om sygdomsprogression anbefales henvendelse til hospitalsafdelingen, som patienten følges i

Medicinsk behandling

Ursodeoxycholsyre (UDCA)

• Virkningsmekanisme
  • UDCA er en hydrofil galdesyre, der virker ved at øge udskillelsen og nedsætte optagelsen af galdesyrer, men UDCA har også immunologiske og anti-inflammatoriske virkningsmekanismer
  • Ved kontinuerlig behandling vil UDCA blive den dominerende galdesyre og udgør 40-50 % af den totale galdesyre-pool
• Effekt
  
  • Behandling med UDCA forsinker den histologiske udvikling og bedrer den transplantationsfrie overlevelse
  • Et behandlingsrespons på UDCA kan fx defineres som fald af basisk fosfatase til under 1,67 x øvre normal grænse indenfor ½-1 år. Patienter med respons har bedre prognose end patienter uden respons^1,2
    
  • UDCA har ikke sikker effekt på træthed eller kløe ved PBC
• Indikation
  • UDCA anvendes, når diagnosen er etableret og helst så tidligt i sygdomsforløbet som muligt. Behandlingen anbefales også fortsat til patienter, der ikke opnår et fald i basisk fosfatase til under 1,67 x øvre normal grænse, også selv om behandlingseffekten her er usikker^1,2
    
• Dosering
  • 13-15 mg/kg dagligt - f.eks. 250 mg 3 gange dagligt
• Ulemper
  • Tolereres som regel ganske godt
  • Bivirkninger er milde, f.eks. diarré og flatulens
  • Evt. beskeden vægtstigning, omkring 2 kg over de første 1-2 år

Andre medicinske behandlinger

• Fibrater, som hører til klassen peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonister har en anti-kolestatisk effekt, som i flere studier med PBC-patienter har vist sig at have en gunstig virkning på de forhøjede basiske fosfataser. Selvom der ikke foreligger sikre resultater fra langtidsstudier endnu, antages det, at fibratbehandling også fører til bremsning af sygdomsudviklingen og øger den transplantationsfri overlevelse 
  • Ved manglende respons på UDCA kan tillæg af bezafibrat forsøges
  • Behandlingen forestås af højtspecialiserede afdelinger

• Antiinflammatoriske medikamenter:
  • Immunosuppresiva og antiinflammatoriske medikamenter har ingen sikker gunstig virkning^1,2
    
• Kløe er ofte hovedproblemet - se artiklen om hepatisk kløe
  • Colestyramin 2-4 g ca. 15 min. før et måltid 2-3 gange dagligt kan have god effekt
  • Antihistaminer har oftest mindre effekt på kløen
  • Rifampicin 300 mg daglig kan anvendes i refraktære tilfælde, men kan være hepatotoksisk og kan desuden i sjældne tilfælde give knoglemarvsaplasi
• Hyperkolesterolæmi
  • Hvis der ikke er andre kardiovaskulære risikofaktorer, er hyperkolesterolæmi hos PBC-patienter isoleret set ikke associeret med øget risiko for kardiovaskulære sygdomme
  • Kolesterolsænkende medicin (statiner) kan overvejes hos patienter med relevante risikofaktorer
• Ved osteoporose og osteopeni
  • Behandlingen følger retningslinier for osteoporose og vil ofte bestå af kalk med D-vitamintilskud samt evt. bisfosfonatbehandling
  • I svære tilfælde kan henvisning til endokrinologisk regi være relevant

Anden behandling

Levertransplantation

• Er relevant for den del af patienterne, der udvikler cirrose og leversvigt. Indikationen kan også - dog sjældent - være udtalt invaliderende kløe. Disse patienter skal således henvises til et center, der varetager levertransplantationsvurdering
• Stigende bilirubin er ved PBC et alvorligt sygdomstegn, og ved stigning til over 50 µmol/l bør patienten henvises til transplantationsvurdering
• 1-års og 5-års overlevelse hos patienter med fremskreden primær biliær cirrose, som har fået foretaget en levertransplantation, er fundet at være 92 % og 85 %
• Kløe vil aftage eller forsvinde oftest allerede indenfor det første døgn efter transplantationen. PBC-relateret træthed persisterer desværre ofte efter transplantationen
• Kumulativ risiko for recidiv af PBC i graftleveren er 15 % efter 3 år - og 30 % efter 10 år  

Henvisning

• Ved klinisk og biokemisk mistanke om PBC skal patienten henvises til vurdering hos en medicinsk gastroenterologisk/hepatologisk speciallæge
• Ved bilirubin over 50 µmol/l skal patienten henvises til levertransplantationsvurdering

Opfølgning

• Tilstanden og behandlingsrespons monitoreres ved at følge leverbiokemien og den kliniske tilstand. Der er desuden fokus på udvikling af tegn på cirrose og komplikationer hertil^1,2
  
• Patienter skal observeres for udvikling af associeret komorbiditet (osteoporose, anden autoimmun sygdom, hyperkolesterolæmi)

Sygdomsforløb, komplikationer og prognose   

Sygdomsforløb

• PBC er formentlig asymptomatisk i årevis, før diagnosen stilles 
• Symptomatisk sygdom kan ligeledes vare i årevis uden progression
• Forløbet for den enkelte patient er vanskeligt at forudsige, og hos enkelte brænder sygdommen ud uden cirroseudvikling
• De fleste patienter med PBC vil imidlertid med tiden (10 til 20 år) udvikle cirrose. Hos nogle få sker denne udvikling hurtigt - over 1- 2 år
• Prognostiske markører
  • Reduktion i niveauet af basisk fosfatase er et anerkendt surrogat parameter. Patienter, der behandles med UDCA med reduktion i basisk fosfatase niveau til under 1,67 x øvre normal grænse, har således en bedre prognose end patienter, der kun opnår et mindre udtalt fald
  • Udvikling af dekompenseret cirrose (f.eks. ascites, øsofagusvariceblødning eller forhøjet bilirubin varsler dårlig prognose med overlevelse mindre end 2-3 år
• Effektiv behandling reducerer behovet for transplantation og forbedrer overlevelsen^1,2

Komplikationer

• Cirroseudvikling og dekompensation 
• Blødende øsofagusvaricer
• Osteoporose
• Øget risiko for andre samtidige autoimmune sygdomme, herunder Sjøgrens syndrom, sklerodermi, thyreoiditis med hypotyreose
• Øget risiko for hepatocellulært karcinom
• Trods en signifikant stigning i lipidværdierne findes der ikke bevis for, at prævalensen af aterosklerotisk sygdom og kardiovaskulær mortalitet er øget ved primær biliær cirrose³

Prognose 

• Patienter, som på diagnosetidspunktet er symptomfrie og kun har lette histologiske forandringer i en leverbiopsi, har samme overlevelse som baggrundsbefolkningen
• Patienter med svær fibrose eller cirrose, såvel som patienter med utilstrækkeligt behandlingsrespons, har en dårligere prognose med risiko for udvikling af leversvigt med komplikationer
• Patienter med PBC har øget risiko for udvikling af hepatocellulært karcinom, det gælder særligt for mandlige patienter 

Prognosen kan ud fra bilirubin, basisk fosfatase, ALAT, trombocytter og albumin vurderes med den såkaldte UK-PBC risk score.

Baggrundsoplysninger

• Sygdommen blev tidligere benævnt primær biliær cirrose (PBC), men har i 2015 efter international konsensus skiftet navn til primær biliær kolangitis, bl.a. ud fra et ønske fra patientforeninger
• Årsagen er, at cirrose først optræder i slutstadiet af sygdommen, og termen "cirrose" dermed ofte er misvisende og kan være stigmatiserende for patienterne
• Den anvendte forkortelse er dog stadig den samme - PBC

Definition

• PBC er en autoimmun, kronisk, kolestatisk sygdom i de intrahepatiske galdegange med inflammation og fibrose, som kan føre til leversvigt^1,2,3
  
• Sygdommen er progressiv og kan kompliceres af xantelasmer, osteoporose, osteomalaci, progressiv leverfibrose, portal hypertension og i slutfasen cirrose
• Tidlig påvisning af sygdommen er vigtig, idet en effektiv medicinsk behandling med ursodeoxycholsyre kan bremse sygdomsprogressionen og bedre overlevelsen uden levertransplantation

Forekomst

• Incidens og prævalens
  • Incidensen er ca. 50 nye tilfælde i Danmark per år
  • Prævalensen er ca. 500 personer i Danmark - og er i stigning over hele verden
• Køn og alder
  • Ca. 90 % af patienterne er kvinder, hyppigst midaldrende (40-60 år)
  • Tilstanden optræder sjældent før 30-årsalderen

Ætiologi og patogenese

• Opfattes som en autoimmun sygdom, men den primære årsag er ukendt
• En række miljømæssige, immunologiske og genetiske faktorer antages tilsammen at spille en rolle i det sygdomsdrivende immunrespons
• Antimitokondrieantistoffer
  • Er karakteristisk for PBC og findes hos over 90 % af patienterne
  • Det er uklart, om disse antistoffer er direkte involveret i sygdomspatogenesen, eller om de kun er indirekte markører for den immunologiske proces

Patologi

• Sygdommen karakteriseres ved inflammatorisk destruktion af de små intrahepatiske galdegange. Dette leder efterfølgende til galdestase, portal inflammation, progressiv fibrose og leversvigt
• Andre konsekvenser af PBC er hyperkolesterolæmi og udvikling af osteoporose
• Tilstanden kan optræde sammen med andre autoimmune sygdomme som sklerodermi, Sjøgrens syndrom og thyroiditis^1,3

Histologisk klassificering

• Stadium I
  • Portal inflammation og lette duktale læsioner
• Stadium II
  • Fokal grænseflade hepatitis og galdegangsproliferation
• Stadium III
  • Fibrose med septadannelse mellem de portale triader (Bridging fibrosis)
• Stadium IV
  • Cirrose med duktopeni

Disponerende faktorer

• Arvelig komponent
  • Synes samlet at være af mindre betydning
  • Dog ses øget forekomst blandt førstegradsslægtninge
  • Association til visse HLA-haplotyper
• Kan være associeret med andre autoimmune sygdomme som sklerodermi, Sjøgrens syndrom og thyroiditis
• Rygning

ICPC-2

ICD-10/SKS-koder

Patientinformation

Hvad findes af skriftlig patientinformation

• Primær biliær kolangitis

Link til vejledninger

• Primær biliær cholangitis (PBC): Diagnostik, behandling og opfølgning, Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi, 2022
• Forløbsbeskrivelser og regionale pakkeforløb

Illustrationer

Plancher eller tegninger

• Tegning af galdeblære, galdetræ og bugspytkirtel